แคว้นโมลีเซ (อังกฤษ: Molise) เป็นแคว้นหนึ่งใน 20 แคว้นของประเทศอิตาลี ตั้งอยู่ในภาคใต้ของประเทศ มีพื้นที่เล็กที่สุดเป็นอันดับสองของรองจากแคว้นปกครองตนเองวัลเลดอสเต แคว้นโมลีเซก่อตั้งในปี ค.ศ. 1963 ก่อนหน้านี้เคยเป็นส่วนของภูมิภาคที่มีชื่อว่าภูมิภาคอาบรุซซี อี โมลีเซ (รวมกับแคว้นอาบรุซโซ) ซึ่งในปัจจุบันได้แยกออกจากกันแล้ว แคว้นโมลีเซครอบคลุมพื้นที่ 4,438 ตารางกิโลเมตร และมีประชากรประมาณ 320,000 คน
แคว้นโมลีเซเป็นแคว้นที่มีผู้ตั้งถิ่นฐานมานานประมาณ 1 พันปีแล้ว ชาวแซมไนท์ และชาวเฟรนทานีครองพื้นที่นี้มาจนกระทั่งยุคโรมันโบราณ หลังการล่มสลายของจักรวรรดิโรมันตะวันตกในปี ค.ศ. 476 แคว้นโมลีเซถูกครอบครองโดยชาวออสโตรกอธในปี ค.ศ. 535 ต่อมาในปี ค.ศ. 572 ก็ถูกชาวลอมบาร์ดครอบครองและปกครองโดยขุนนางแห่งเบเนเวนโต และในปี ค.ศ. 860 ชาวซาราเซ็นก็ได้โจมตีและทำลายเมืองอีเซอร์เนีย เทเลเซ่ อาไลเฟ เซปิโน โบเอียโนและเวนาโฟร
ในคริสตวรรษที่ 10 ภูมิภาคนี้แบ่งออกเป็น 9 เมือง ประกอบด้วย เวนาโฟร ลารีโน ตรีเวนโต โบจาโน อีเซอร์เนีย กัมโปมารีโน เทอร์โมลี ซานโกร และปีเอตราปบอนเดนเต้ ต่อมาในปี ค.ศ. 1095 เมืองโบจาโนมีอำนาจมากที่สุดในภูมิภาค มีผู้ปกครองสูงสุดคือลอร์ดฮิวโกที่หนึ่งแห่งโมลอเซ ผู้ที่ซึ่งเป็นไปได้มากที่สุดที่ตั้งชื่อภูมิภาคนี้ตามชื่อของตัวเอง
เมืองต่าง ๆ พัฒนามากขึ้นตั้งแต่ก่อนสิ้นสุดคริสตวรรษที่ 13 โดยที่ขณะนั้นยังเป็นส่วนหนึ่งของแผ่นดินราชอาณาจักรเนเปิลส์ ต่อมาในคริสตวรรษที่ 16 ก็ได้รวมเข้ากับจังหวัดกาปิทานาตา (แคว้นปูเกลีย) และต่อมาในปี ค.ศ. 1806 ก็ได้เปลี่ยนเป็นจังหวัดปกครองตนเองของภูมิภาคอาบรุซซี
ในคริสตวรรษที่ 19 เกิดเศรษฐกิจตกต่ำทั่วโลก และได้ฟื้นตัวขึ้นมา หลังจากการรวมเป็นปึกแผ่นของราชอาณาจักรอิตาลีใหม่ๆ (ค.ศ. 1861) ก็เริ่มเกิดเขตอุตสาหกรรมขึ้นในพื้นที่
ต่อมาเกิดความพินาศย่อยยับทั้งประเทศในช่วงสงครามโลกครั้งที่ 2 ฝ่ายสัมพันธมิตรที่สามารถยึดเมืองเทอร์โมลีในเดือนกันยายน ค.ศ. 1943 กองกำลังภาคพื้นดินที่มีขนาดใหญ่ตั้งฐานที่เมืองกัมโปบาสโซ ซึ่งถูกเรียกว่า"เมืองแห่งใบเมเปิล" (Maple Leaf City) หลังจากการเข้ามาประจำการของกองทหารแคนาดา
แคว้นโมลีเซเป็นแคว้นก่อตั้งใหม่สุดในแคว้นทั้งหมดของอิตาลี ตั้งแต่การก่อตั้งในปี ค.ศ. 1963 เมื่อภูมิภาคอาบรุซซี อี โมลีเซ แยกตัวออกเป็นสองแคว้น ก็กลับมาพัฒนาได้ด้วยตนเอง
แคว้นโมลีเซมีอาณาเขตติดต่อกับแคว้นอาบรุซโซทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือ ติดกับแคว้นลาซีโอด้านทิศตะวันตก ติดกับแคว้นกัมปาเนียทางทิศใต้ ติดกับแคว้นปูเกลียทางทิศตะวันออกเฉียงใต้ และติดกับทะเลเอเดรียติกทางด้านตะวันออกเฉียงเหนือ มีพื้นที่ 4,438 ตารางกิโลเมตร แคว้นโมลีเซมีพื้นที่เล็กที่สุดในภาคใต้ของอิตาลี และเป็นแคว้นที่มีอายุน้อยที่สุดในแคว้นทั้งหมดของประเทศอิตาลี
บริเวณแผ่นดินภายในของแคว้นมีลักษณะเป็นภูเขาถึงแม้ว่าจะมีพื้นที่ติดชายฝั่งยาว 35 กิโลเมตร พื้นที่ประมาณ 55% ของทั้งแคว้นเป็นภูเขาและที่เหลืออีก 45% ของแคว้นเป็นที่สูง (ที่สูงในแผ่นดินใหญ่และที่สูงริมทะเล) ไม่มีพื้นที่ที่เป็นที่ราบต่ำและมีแต่พื้นที่ภูเขากลายเป็นอุปสรรคในการเจริญเติบโตของสังคมและเศรษฐกิจภายในแคว้น แคว้นโมลีเซมีสภาพอากาศจากอิทธิพลโดยตรงตามสภาพภูมิประเทศ คือมีอากาศแบบชายทะเลบริเวณพื้นที่ชายฝั่งที่แคบๆ ส่วนพื้นที่ภายในแคว้นที่เป็นที่สูงและภูเขาก็มีอากาศแบบภูเขา
เมืองส่วนใหญ่ที่อยู่ในแผ่นดินส่วนในของแคว้นแทบจะไม่มีผู้คนวัยทำงานเลย เนื่องจากผู้คนเดินทางไปหาอาชีพและงานทำในเขตที่มีการเติบโตใหญ่กว่า ซึ่งที่นั่นก็คือเมืองลารีโน อยู่ในจังหวัดกัมโปบัสโซ ผู้คนส่วนใหญ่ที่มีฐานะจะอยู่ที่เมืองนี้ และเมืองนี้จะมีลักษณะพิเศษคือเป็นเมืองในสมัยยุคกลาง ที่บ้านเรือนตั้งถิ่นฐานรอบๆ โบสถ์ ซึ่งเป็นศูนย์กลางของเมืองลารีโน
แคว้นโมลีเซแบ่งเขตการปกครองออกเป็น 2 จังหวัด คือ จังหวัดกัมโปบัสโซและจังหวัดอีเซอร์เนีย และแต่ละจังหวัดแบ่งออกเป็นเขตที่เรียกว่า"โคมูนี" (Comuni) หรือเทศบาล มีทั้งหมด 136 โคมูนี โดยจังหวัดกัมโปบัสโซมี 84 โคมูนี และจังหวัดอีเซอร์เบียมี 52 โคมูนี
