อำเภอเมืองยโสธร ตั้งอยู่ทางทิศตะวันออกเฉียงเหนือของประเทศไทย มีเนื้อที่ประมาณ 578.20 ตารางกิโลเมตร หรือ 361,378.5 ไร่
อำเภอเมืองยโสธรตั้งอยู่ทางทิศตะวันตกของจังหวัด ห่างจากกรุงเทพมหานครเป็นระยะทาง 531 กิโลเมตร มีอาณาเขตติดต่อกับเขตการปกครองข้างเคียงดังต่อไปนี้
จากพงศาวดารเมืองยโสธรลงจารึกเมื่อจุลศักราช 1259 ร.ศ. 116 ว่า พระวรวงศา (พระวอ) เสนาบดีเก่าเมืองเวียงจันทน์ ท้าวหน้า ท้าวคำผง ท้าวทิดพรม และท้าวมุม เดินทางอพยพจะไปอาศัยอยู่กับเจ้านครจำปาศักดิ์ เมื่อเดินทางถึงดงผีสิงห์เห็นเป็นชัยภูมิ จึงได้ตั้งหลักฐานและสร้างเมืองที่นี่ เรียกว่า "บ้านสิงห์ท่า" ซึ่งเป็นที่ตั้งจังหวัดยโสธรในปัจจุบัน ต่อมาใน พ.ศ. 2357 พระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัยทรงยกฐานะเป็น "เมืองยโสธร" ขึ้นตรงต่อกรุงเทพมหานคร มีเจ้าเมืองเป็นพระสุนทรราชวงศา จนกระทั่งในปี พ.ศ. 2443 ได้รวมเข้าอยู่ในบริเวณอุบลราชธานี แล้วแบ่งเป็น 2 อำเภอ เรียกอำเภออุทัยยโสธรและ อำเภอปจิมยโสธร ปี พ.ศ. 2450 เมืองยโสธรถูกยุบลงเพื่อรวมกับจังหวัดอุบลราชธานี
ต่อมาในปี พ.ศ. 2453 ทางการได้ย้ายอำเภออุทัยยโสธรไปตั้งที่ตำบลลุมพุก และภายหลังเปลี่ยนชื่อเป็นอำเภอคำเขื่อนแก้ว ส่วนอำเภอปจิมยโสธรซึ่งตั้งอำเภออยู่ในเมืองต่อมาเปลี่ยนชื่อเป็น อำเภอยโสธร ในปี พ.ศ. 2456
ในปี พ.ศ. 2515 ได้มีการจัดตั้งจังหวัดยโสธรโดยประกาศคณะปฏิวัติฉบับที่ 70 ลงวันที่ 6 กุมภาพันธ์ โดยแยกอำเภอยโสธร อำเภอคำเขื่อนแก้ว อำเภอมหาชนะชัย อำเภอป่าติ้ว อำเภอเลิงนกทา และอำเภอกุดชุมออกจากจังหวัดอุบลราชธานี เพื่อรวมกันเป็นจังหวัดยโสธรตั้งแต่วันที่ 1 มีนาคม พ.ศ. 2515 และเป็นกำเนิด อำเภอเมืองยโสธร ในปัจจุบัน
