อำเภออินทร์บุรีตั้งอยู่ทางทิศเหนือสุดของจังหวัด มีอาณาเขตติดต่อกับเขตการปกครองข้างเคียง ดังนี้
เมืองอินทร์บุรี (เขียนตามที่ปรากฏในหนังสือประวัติศาสตร์) เป็นเมืองชายแดนทางเหนือของอาณาจักรอยุธยา (ตอนต้น) มีอาณาเขตติดต่อกับเมืองชัยนาทซึ่งเป็นหัวเมืองตอนใต้ของอาณาจักรสุโขทัย เมืองอินทร์ตั้งขึ้นโดยกษัตริย์สมัยกรุงศรีอยุธยาเมื่อประมาณปี พ.ศ. 1912 ตรงกับรัชสมัยสมเด็จพระราเมศวร พระโอรสของสมเด็จพระรามาธิบดีที่ 1 (อู่ทอง) เจ้าเมืองเลือกสรรจากเชื้อพระวงศ์
เมืองอินทร์บุรีเดิมตั้งอยู่บริเวณเหนือวัดปราสาท ต่อมาย้ายไปบริเวณเหนือวัดโบสถ์ เจ้าเมืองอินทร์คนสุดท้ายคือพระศักดิบุรินทร์ ในรัชสมัยสมเด็จพระมหาจักรพรรดิ พระองค์ได้เคยเสด็จมาคล้องช้าง และคล้องช้างเผือกคู่บารมีได้ 1 เชือก "ที่บ้านน้ำทรง แขวงเมืองอินทร์บุรี ฯลฯ"
นอกจากนี้เมืองอินทร์บุรียังเป็นเมืองหน้าด่านสำคัญในสมัยกรุงศรีอยุธยา ตามที่ปรากฏ คือ "…พระเจ้าบุเรงนองยกทัพใหญ่มาล้อมกรุงศรีอยุธยา ฝ่ายไทยซึ่งมีสมเด็จพระมหาจักรพรรดิและพระมหินทร์ได้เตรียมป้องกันพระนครอย่างเต็มที่ เมืองลพบุรีเป็นเมืองหนึ่งที่พระราชพงศาวดารกล่าวว่า ถูกเกณฑ์ให้ไปรักษาเมืองเช่นเดียวกับเมืองสุพรรณบุรี อินทร์บุรี เพชรบุรี ฯลฯ" และปรากฏในปี พ.ศ. 2307 รัชสมัยพระเจ้าเอกทัศน์ ทรงเตรียมแผนการต่อสู้กับพม่าโดย "ขั้นที่ 1 ให้เกณฑ์ทหารออกไปรักษาด่าน แบ่งกองทัพเรือออกเป็น 9 กอง กองละ 20 ลำ แต่ละกองมีทหารประจำการกองละ 1,400 คน พร้อมด้วยเครื่องศัสตราวุธ เรือรบมีปืนใหญ่ 1 กระบอก ปืนขนาดเล็ก 1 กระบอก แล้วแบ่งไปประจำที่ต่าง ๆ ดังนี้ ฯลฯ
จนกระทั่งปี พ.ศ. 2438 รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 5) พระองค์ได้ทรงปฏิรูประบบบริหารราชการแผ่นดิน โดยให้ยุบเมืองอินทร์บุรีและเมืองพรหมบุรีไปขึ้นตรงกับเมืองสิงห์บุรี เมืองอินทร์บุรีจึงกลายเป็นอำเภออินทร์บุรี เมืองพรหมบุรีเป็นอำเภอพรหมบุรี และเมืองสิงห์บุรีเป็นจังหวัดสิงห์บุรี
สำหรับที่ว่าการอำเภออินทร์บุรี ครั้งแรกตั้งอยู่ที่บริเวณวัดโพธิ์ลังการ์ ต่อมาย้ายเข้ามาตั้งอยู่บริเวณวัดปราสาท ตรงกับที่ตั้งเมืองอินทร์บุรีครั้งแรก อาจเป็นเพราะบริเวณที่ตั้งที่ว่าการอำเภอคับแคบไม่สะดวกในการขยายสำนักงานของส่วนราชการอื่น ทางราชการจึงย้ายที่ว่าการอำเภอมาทางทิศใต้ บริเวณบ้านบางท้องคุ้ง หมู่ที่ 3 ตำบลอินทร์บุรี คือที่ตั้งบริเวณปัจจุบันนี้ นายอำเภออินทร์บุรีคนแรก คือ หลวงอินทรวรนาถ
อำเภออินทร์บุรีมีโรงพยาบาล 3 แห่ง คือ และคลินิค เวชกรรม 7 แห่ง ร้านขายยาแผนปัจจุบัน 11 แห่ง ร้านขายยาแผนโบราณ 4 แห่ง
