อำเภอสามพรานตั้งอยู่ทางทิศใต้สุดของจังหวัด มีอาณาเขตติดต่อกับเขตการปกครองข้างเคียงเรียงตามเข็มนาฬิกา ดังนี้
มีตำนานเล่าต่อกันมาว่าเดิมท้องที่เหล่านี้เป็นป่ารกชัฏ เป็นที่อยู่อาศัยของสัตว์ป่านานาชนิด รวมทั้งเป็นที่ชุมนุมของช้างโขลงใหญ่ด้วย ช้างโขลงนี้ชอบลงมาหากินและเหยียบย่ำจนเส้นทางกลายเป็นทางน้ำและลำคลอง จนในที่สุดชาวบ้านในสมัยนั้นได้เรียกกันว่า "คลองบางช้าง" และในบริเวณนั้นก็ได้กลายเป็นชื่อเรียกตำบลมาจนถึงปัจจุบันนี้ คือ "ตำบลบางช้าง" สำหรับโขลงช้างที่หากินในบริเวณเขตบางช้างนั้น หัวหน้าโขลงช้างเกิดตกมัน ดุร้ายมาก และได้สร้างความเสียหายโดยออกอาละวาดทำลายพืชผลของชาวบ้านจนชาวบ้านทนไม่ไหว ได้ร่วมมือกันปราบเจ้าช้างตกมันเชือกนั้น แต่ทว่าช้างตกมันเชือกนี้มีกำลังเหลือหลาย ชาวบ้านไม่สามารถปราบได้ถึงแม้จะพยายามสักเพียงใด
ในขณะนั้นได้มีนายพรานสามคนเดินทางมายังคลองปากลัด (ปัจจุบันเรียกว่า "วัดท่าข้าม") ซึ่งอยู่ไม่ไกลจากเขตตำบลบางช้างมากนัก นายพรานสามคนได้เดินทางลัดคลองท่านาไปยังบริเวณที่โขลงช้างนั้นอาศัยอยู่ นายพรานทั้งสามเปรียบเสมือนอัศวินม้าขาวของชาวบ้านคลองบางช้าง ได้ทำการปราบช้างตกมันเชือกนั้นโดยใช้ความเชี่ยวชาญและความสามัคคี จนในที่สุดก็สามารถปราบช้างตกมันได้สำเร็จ ชาวบ้านจึงได้เรียกบริเวณที่นายพรานทั้งสามปราบช้างได้สำเร็จว่า "สามพราน" ซึ่งในปัจจุบันเรียกว่า "ตำบลสามพราน"
ในอดีตอำเภอสามพรานนั้นมีชื่อเรียกว่า อำเภอตลาดใหม่ ตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2439 รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว โดยสร้างขึ้นในที่ดินของพระยาสุนทรบุรีศรีพิชัยสงครามรามภักดีสุริยะพาหะ (อี้ กรรณสูต) ซึ่งพื้นที่บริเวณนั้นเรียกว่าตลาดใหม่
ในปี พ.ศ. 2458 ได้ย้ายที่ทำการไปสร้างใหม่ในตำบลสามพราน เนื่องจากที่ทำการเดิมคับแคบ ให้บริการประชาชนได้ไม่สะดวก พร้อมกับเปลี่ยนชื่อเป็น อำเภอสามพราน ตามชื่อสถานที่ตั้งที่ว่าการอำเภอซึ่งอยู่ภายใต้การปกครองของมณฑลนครชัยศรี ต่อมาปี พ.ศ. 2474 ทางราชการยุบมณฑลนครชัยศรีลง อำเภอสามพรานจึงขึ้นอยู่กับเมืองราชบุรีอยู่ระยะหนึ่ง จนกระทั่งปี พ.ศ. 2476 ได้ยุบมณฑลทั้งหมดทั่วราชอาณาจักร อำเภอสามพรานจึงได้ขึ้นอยู่กับจังหวัดนครปฐม ตามพระราชบัญญัติระเบียบการบริหารราชการของราชอาณาจักรไทย พ.ศ. 2476
