อำเภอดอนมดแดง เป็นอำเภอหนึ่งของจังหวัดอุบลราชธานี ตั้งอยู่บริเวณตอนกลางของจังหวัดอุบลราชธานี เป็นเมืองทางประวัติศาสตร์ของจังหวัดอุบลราชธานี มีสภาพพื้นที่เป็นเขตเกษตรกรรม มีลำน้ำล้อมรอบทั้งสี่ด้านของอำเภอ ดังนี้ ทิศใต้มีแม่น้ำมูลไหลผ่าน ทิศตะวันออกและทิศเหนือมีลำเซบกไหลผ่าน ทิศตะวันตกมีลำห้วยนาคำไหลผ่าน
อำเภอดอนมดแดงตั้งอยู่ทางตอนกลางของจังหวัด มีอาณาเขตติดต่อกับเขตการปกครองข้างเคียงดังต่อไปนี้
พ.ศ. 2311 พระวอ พระตา ได้ตั้งเมืองนครเขื่อนขันธ์กาบแก้วบัวบาน (หนองบัวลำภู) พระเจ้าสิริบุญสารได้ยกทัพมาตีเมืองนครเขื่อนขันธ์ฯ พระวอ พระตา จึงอพยพประชาชนและครอบครัวมาที่บ้านดู่บ้านแก (เวียงดอนกอง) อาณาจักรล้านช้างจำปาสัก ต่อมาอพยพมาที่เมืองดอนมดแดง พ.ศ. 2326 ได้เกิดน้ำท่วมเมืองบริเวณเกาะดอนมดแดงซึ่งเป็นที่ตั้งเมือง พระปทุมวรราชสุริยวงส์จึงอพยพไปที่ดงอู่ผึ้ง ขอพึ่งพระบรมโพธิสมภารสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช และขอตั้งดงอู่ผึ้งเป็นเมืองอุบลราชธานีศรีวนาลัยประเทศราช
ท้องที่อำเภอดอนมดแดง ได้รับการจัดตั้งเป็นกิ่งอำเภอ เพื่อเตรียมความพร้อมการเป็นอำเภอ เมื่อวันที่ 27 ธันวาคม พ.ศ. 2533 โดยมีผลตั่งแต่วันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2534 โดยตั้งเป็น กิ่งอำเภอดอนมดแดง ขึ้นกับอำเภอเมืองอุบลราชธานี
อำเภอดอนมดแดง ได้รับการประกาศจัดตั้งโดยแยกพื้นที่จากอำเภอเมืองอุบลราชธานี ขึ้นเป็นอำเภอลำดับที่ 19 ของจังหวัดอุบลราชธานี โดยมีผลตั่งแต่วันที่ 5 ธันวาคม พ.ศ. 2539
อำเภอดอนมดแดงมีสภาพพื้นที่เป็นที่ราบอุดมสมบูรณ์ตลอดทั้งปี บางแห่งเป็นเนินเขาเล็ก ๆ พื้นที่ทางด้านทิศใต้มีหนองน้ำขนาดใหญ่และมีเกาะดอนมดแดงสถานที่สำคัญของอำเภอ
