จ๊อด และ แดง เป็นนักเลงคู่หูกัน โดยที่จ๊อดยอมเดินตามหลังแดง ทั้ง ๆ ที่อาวุโสกว่า เพราะแดงเคยช่วยจ๊อดมาก่อน ขณะที่ทั้งคู่กำลังมีชื่อ เฮียเซ้ง ปังตอ นักเลงตรอกสลักหิน ขัดแย้งกับเฮียล้อเรื่องการเก็บส่วย แดงแสดงเจตนาว่าจะไม่ยอมเฮียเซ้ง จ๊อดจึงเอาด้วย จ๊อดสร้างชื่อขึ้นมาด้วยการสังหารเฮียเซ้ง จากการมัดมือด้วยเชือกแล้วดวลมีดกัน
ในขณะนั้น บริเวณตรอกสลักหิน หัวลำโพง จนถึง ตึก 7 ชั้น ในเยาวราช มีแก๊งอิทธิพลที่คุมโดยนักเลงจีนฉายา "สี่คิงส์" ที่ทำสิ่งผิดกฎหมายหมดทุกอย่าง ทั้งบ่อนการพนัน, ยาเสพติด, ค้าผู้หญิง โดยมีก๋ง เป็นเสมือนประมุขของแก๊งเหล่านี้ เมื่อก๋งเสียไปด้วยความชรา เฮียล้อจึงขึ้นพยายามมามีอิทธิพลแทน แต่ก็ขัดแย้งกับกำนันโต้ง กำนันท้องถิ่น ขณะที่ธง และเปี๊ยก 2 เด็กหนุ่มวัยรุ่นผู้ที่ชื่นชอบแดงและจ๊อด เสมือนต้นแบบ จึงเข้ามาอยู่ในแก๊งด้วย ซึ่งในแก๊ง ปุ๊ ฉายา ระเบิดขวด เป็นผู้ที่บ้าคลั่งที่สุด ชอบข่มขืนและรังแกผู้หญิง จึงขัดแย้งกับแดง ซึ่งเป็นสุภาพบุรุษกว่า จ๊อดจึงตามไปยิงปุ๊ด้วยปืน แต่พลาดไปโดนผู้หญิงคนหนึ่งเข้าตาย จึงถูกจับเข้าคุก ส่วนแดงก็เกิดอุบัติเหตุรถคว่ำตายขณะเดินทางไปภาคใต้ เพื่อหวังจะไปสร้างเครือข่ายใหม่ที่นั่น ส่วนปุ๊และดำก็ขัดแย้งกันเอง จนยิงกันตายทั้งคู่ในที่สุด
เมื่อพ้นโทษออกมา หลังจากจอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ ทำการรัฐประหาร ตำรวจก็ขึ้นเป็นใหญ่ ผู้การคำนึง นายตำรวจคนใหม่ต้องการจะกำจัดอิทธิพลของแก๊งเหล่านี้ ด้วยการใช้วิธีการข่มขู่ จนในที่สุด น้าหำ คนสนิทคนหนึ่งของเฮียล้อก็หักหลังด้วยการเป็นสายให้แก่ตำรวจ เฮียล้อจับได้ จึงสังหารพลอย ลูกสาวของน้าหำ ขณะที่ธงและเปี๊ยกก็แตกกัน เมื่อธงเห็นว่าจ๊อด หลังพ้นโทษออกมา เปลี่ยนไปไม่เหี้ยมโหดเหมือนเดิม จึงไปอยู่กับเฮียล้อ ส่วนกำนันโต้งก็ถูก โอวตี๋ สมาชิกในแก๊งผู้ถนัดการใช้ปืนกลสังหารที่ไร่อ้อย และยังตามไปยิงผู้การคำนึง
ในที่สุด เมื่อกลุ่มของจ๊อดไม่เป็นที่ต้องการของเฮียล้อแล้ว ทั้ง 2 ฝ่ายจึงเปิดฉากยิงกันอย่างบ้าระห่ำ
อันธพาล เป็นเสมือนเป็นภาคต่อหรือตอนต่อให้สมบูรณ์จาก 2499 อันธพาลครองเมือง ที่ออกฉายในปี พ.ศ. 2540 ที่บอกเล่าถึงเรื่องราวของแก๊งนักเลงอันธพาลวัยรุ่น ที่มักขัดแย้งกันและไล่ฆ่าฟันอย่างไม่เกรงกลัวกฎหมาย ซึ่งถือว่าเป็นภาพยนตร์ที่ประสบความสำเร็จอย่างมาก
ในครั้งนี้ ได้ ก้องเกียรติ โขมศิริ ทำหน้าที่เป็นผู้กำกับ ซึ่งเป็นผู้กำกับรุ่นใหม่ที่ได้รับการจับตามองจากผลงานเรื่องก่อนหน้านี้หลายเรื่อง ในครั้งนี้เป็นภาพยนตร์ที่เล่าจากมุมมองของตัวผู้กำกับเอง
ภาพยนตร์ได้รับเสียงวิจารณ์ว่างานสร้าง รวมถึงการแต่งตัวทำได้ดีไม่แพ้ 2499 อันธพาลครองเมือง เป็นอรรถรสทางสายตาที่น่าจดจำ เช่นเดียวกับบทภาพยนตร์ ที่สามารถเก็บรายละเอียดของตัวละครได้ครบถ้วนและมีความลึกตื้นหนาบางตามบทบาทความสำคัญของแต่ละคน ไม่เว้นแม้แต่ตัวละครประกอบอย่างน้าหำ นักเลงรุ่นลายครามซึ่งนอกจากจะเสริมทัพในการเป็นตัวสีสันของเรื่อง ตัวละครตัวนี้ยังสะท้อนให้เห็นถึงแก่นแท้ของชีวิตนักเลงอันธพาลออกมาได้อย่างลุ่มลึกสะเทือนอารมณ์อีกด้วย
ส่วนการแสดงต้องถือว่า กฤษดา สุโกศล แคลปป์ ที่รับบทเป็น จ๊อด และภคชนก์ โวอ่อนศรี ที่รับบทเป็น โอวตี๋ มือปืนผู้พิศมัยแต่เฉพาะการฆ่า เข้าถึงบทบาทได้อย่างดีมาก และการดำเนินเรื่องยังสอดแทรกบทสัมภาษณ์จากบุคคลต่าง ๆ ทั้งชายและหญิง ที่เสมือนเป็นบุคคลที่อยู่ร่วมในเหตุการณ์ครั้งนั้น ก็ถือว่าเป็นสีสันอย่างหนึ่งที่ไม่ได้ทำเนื้อเรื่องสะดุดแต่ประการใด เพราะมีครบทุกรสทั้งแอ็กชั่น, ตลกขบขัน, สุขเศร้าและซึ้ง ขณะที่ฉากแอ๊คชั่นก็ดูดิบเถื่อน สมจริง และเสมือนจะบอกว่า ภาพยนตร์มิได้สร้างมาจากเรื่องจริงทั้งหมด แต่เป็นการอ้างอิงมาจากปากคำของผู้ที่อยู่ในเหตุการณ์เหล่านี้