ขุนวรวงศาธิราช เป็นพระมหากษัตริย์ไทยในสมัยอาณาจักรอยุธยา นักประวัติศาสตร์ไทยไม่นับว่าพระองค์เป็นพระมหากษัตริย์เพราะถือว่าเป็นกบฏสมคบกับนางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์แย่งชิงราชบัลลังก์จากพระยอดฟ้า อย่างไรก็ตาม ในพงศาวดารได้ระบุว่าพระองค์ได้ผ่านพระราชพิธีบรมราชาภิเษกแล้ว
ขุนวรวงศาธิราชเสด็จพระราชสมภพเมื่อวันจันทร์ ในตระกูลอำมาตย์ พระนามเดิมว่าว่า บุญศรี เดิมมีตำแหน่งเป็น พันบุตรศรีเทพ ผู้เฝ้าหอพระข้างหน้า มีหน้าที่เป็นผู้กระทำพิธีการต่าง ๆ
บางทฤษฎีเชื่อว่าพระองค์เป็นบุตรหรือมีเชื้อสายสืบทอดมาจากเจ้าเมืองศรีเทพอันเป็นเมืองลูกหลวงสมัยราชวงศ์อู่ทองครองกรุงศรีอยุธยา
วันหนึ่งในรัชสมัยพระยอดฟ้า นางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ซึ่งเป็นพระราชชนนีผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ได้เสด็จไปพระที่นั่งพิมานรัถยาหอพระข้างหน้า ทอดพระเนตรเห็นพันบุตรศรีเทพก็เกิดมีความรักใคร่ จึงสั่งให้สาวใช้เอาเมี่ยงหมากห่อผ้าไปพระราชทานให้ พันบุตรศรีเทพก็เข้าใจว่าพระนางมีใจรักจึงเอาดอกจำปาให้สาวใช้นำไปถวาย ท้าวศรีสุดาจันทร์ก็ยิ่งมีความกำหนัดในตัวพันบุตรศรีเทพ
ต่อมานางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ได้ให้พระยาราชภักดีเลื่อนพันบุตรศรีเทพเป็น ขุนชินราช (ในคำให้การชาวกรุงเก่าเรียกว่า ขุนเชียรราช) ผู้รักษาหอพระข้างใน ส่วนขุนชินราชคนเดิมให้ไปเป็นพันบุตรศรีเทพ จากนั้นขุนชินราชก็ลักลอบเป็นชู้กับท้าวศรีสุดาจันทร์เป็นเวลานาน
ท้าวศรีสุดาจันทร์คิดจะแย่งชิงราชบัลลังก์ให้กับขุนชินราช จึงให้พระยาราชภักดีเลื่อนบรรดาศักดิ์ขุนชินราชเป็น ขุนวรวงศาธิราช เพื่อเป็นการเพิ่มอำนาจ นอกจากนั้นยังให้ปลูกจวนอยู่ริมศาลาสารบัญชีกับจวนสำหรับขุนวรวงศาธิราชว่าราชการอยู่ที่ประตูดินริมต้นหมัน ให้พิจารณาเลขสังกัดสมพรรค์ แล้วให้เตียงอันเป็นพระราชอาสน์ให้ขุนวรวงศาธิราชนั่งเพื่อให้ขุนนางทั้งหลายมีความยำเกรง
เมื่อเกิดเหตุการณ์นี้ พระยามหาเสนาได้พูดกับพระยาราชภักดีว่า"เมื่อแผ่นดินเป็นทุรยศฉะนี้ เราจะคิดประการใด" แม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ทรงทราบจึงให้พระยามหาเสนามาเข้าเฝ้าที่ประตูดิน จนเวลาค่ำพระยามหาเสนากลับออกไป มีผู้มาแทงพระยามหาเสนาตาย ก่อนตายพระยามหาเสนากล่าวว่า "เมื่อเราเป็นดั่งนี้แล้ว ผู้อยู่ภายหลังจะเป็นประการใดเล่า"
ในพ.ศ. 2091 นางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ทรงอ้างว่าพระยอดฟ้ายังทรงพระเยาว์ หัวเมืองฝ่ายเหนือก็ไม่เป็นปกติจึงปรึกษากับขุนนางว่าจะให้ขุนวรวงศาธิราชว่าราชการแผ่นดินจนกว่าพระยอดฟ้าจะทรงเจริญพระชนมายุ จึงทำพิธีราชาภิเษกขุนวรวงศาธิราชเป็นพระมหากษัตริย์แห่งกรุงศรีอยุธยาและสถาปนานายจัน น้องชายขุนวรวงศาธิราชอยู่บ้านมหาโลก ขึ้นเป็นพระมหาอุปราช
เมื่อขุนวรวงศาธิราชได้ครองราชบัลลังก์ก็สมคบกับแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์นำพระยอดฟ้าไปสำเร็จโทษที่วัดโคกพระยา เมื่อวันอาทิตย์ ขึ้น 5 ค่ำ เดือน 8 ตรงกับวันที่ 10 มิถุนายน พ.ศ. 2091 ปีจอ จ.ศ. 910 (พระราชพงศาวดารฉบับพันจันทนุมาศว่าตรงกับปีฉลู พ.ศ. 2072) ส่วนพระศรีศิลป์ พระราชโอรสพระองค์เล็กในสมเด็จพระไชยราชาธิราชที่ประสูติแต่ท้าวศรีสุดาจันทร์นั้นไม่ได้นำไปสำเร็จโทษแต่ให้เลี้ยงไว้
การครองราชบัลลังก์ของขุนวรวงศาธิราชนั้น ไม่เป็นที่เห็นชอบของขุนนางในราชสำนักและพระญาติวงศ์บางส่วน เพราะขุนวรวงศาธิราชทรงขึ้นครองบัลลังก์โดยไม่ชอบธรรมจึงมีขุนนางบางคนรวมตัวกันเพื่อล้มล้างราชบัลลังก์ ได้แก่ ขุนพิเรนทรเทพ เจ้านายเชื้อสายราชวงศ์พระร่วง ขุนอินทรเทพ หมื่นราชเสน่หา (ในราชการ) และหลวงศรียศบ้านลานตากฟ้า
ทั้งสี่ร่วมกันวางแผนลอบปลงพระชนม์ จนโอกาสมาถึงเมื่อกรมการเมืองลพบุรีกราบทูลขุนวรวงศาธิราชว่า มีช้างเผือกเชือกหนึ่งที่ลพบุรี ขุนวรวงศาธิราชรับสั่งว่าจะไปจับแต่ต่อมาเปลี่ยนพระทัยให้กรมการเมืองลพบุรีไปจับแทน หลังจากนั้น 7 วันช้างเผือกเข้ามาทางวัดแม่นางปลื้มเข้าเพนียดวัดซองพระองค์จึงรับสั่งว่าหนนี้จะเสด็จไปจับเอง
ขุนพิเรนทรเทพสั่งให้หมื่นราชเสน่หา (นอกราชการ) ไปดักยิงอุปราชจันน้องขุนวรวงศาธิราชตายที่ท่าเสื่อระหว่างขี่ช้างไปเพนียด จากนั้น ขุนพิเรนทรเทพได้เรียกพระยาพิชัยกับพระยาสวรรคโลก ข้าราชการเมืองเหนือลงมาร่วมมือในการก่อการครั้งนี้ด้วย
ขุนวรวงศาธิราชประทับนั่งเรือพระที่นั่งไปกับแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์และพระธิดา (บางตำราว่าพระโอรส) ที่เกิดด้วยกันและพระศรีศิลป์ ดังนั้น ขุนวรวงศาธิราชจึงทรงถูกลอบปลงพระชนม์ที่คลองสระบัว ข้างคลองปลาหมอโดยขุนพิเรนทรเทพกับสมัครพรรคพวก (ในบันทึกของเจอเรมิส วันวลิต บอกว่าถูกลอบยิงด้วยปืนที่ข้างประตูวัง) พร้อมท้าวศรีสุดาจันทร์และพระธิดา พระบรมศพนั้นถูกนำไปเสียบประจานไว้ที่วัดแร้ง พระราชพงศาวดาร ฉบับพันจันทนุมาศว่าทรงครองราชย์ได้ 5 เดือน แต่คำให้การชาวกรุงเก่าว่า 2 ปี สวรรคตเมื่อพระชนมายุได้ 22 พรรษา
