สมองมนุษย์มีโครงสร้างทั่วไปเหมือนสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่น แต่มีเปลือกสมองพัฒนามากกว่าสัตว์ชนิดอื่น สัตว์ใหญ่อย่างวาฬและช้างมีสมองใหญ่กว่าในเชิงสัมบูรณ์ แต่เมื่อเทียบกับขนาดกายแล้ว สมองมนุษย์ใหญ่เป็นเกือบสองเท่าของสมองโลมาปากขวดและใหญ่เป็นสามเท่าของสมองชิมแปนซี การขยายส่วนมากมาจากเปลือกสมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลีบหน้า ซึ่งสัมพันธ์กับการทำหน้าที่บริหาร เช่น การควบคุมตน การวางแผน การให้เหตุผลและความคิดนามธรรม ส่วนของเปลือกสมองที่ทำหน้าที่มองเห็น คือ เปลือกสมองส่วนการเห็น ยังใหญ่มากในมนุษย์ด้วย
เปลือกสมองมนุษย์เป็นชั้นเนื้อเยื่อประสาทหนาที่คลุมสมองส่วนใหญ่ ชั้นนี้พับเพื่อเพิ่มพื้นที่ผิวซึ่งสามารถจุในปริมาตรเท่าที่มี รูปแบบการพับเหมือนกันในแต่ละบุคคล แม้มีการแปรผันเล็กน้อยอยู่มาก เปลือกสมองแบ่งเป็นสี่ "กลีบ" เรียก กลีบหน้า กลีบข้าง กลีบขมับและกลีบท้ายทอย (ระบบจำแนกบางระบบยังรวมกลีบลิมบิกและถือเปลือกอินซูลาร์ [insular cortex] เป็นกลีบหนึ่งด้วย) ในแต่ละกลีบมีพื้นที่เปลือกจำนวนมาก แต่ละพื้นที่กลีบสัมพันธ์กับหน้าที่เฉพาะ ซึ่งรวมการเห็น การควบคุมสั่งการและภาษา เปลือกสมองฝั่งซ้ายและขวาโดยคร่าว ๆ มีรูปทรงคล้ายกัน และพื้นที่กลีบส่วนมากมีซ้ำกันทั้งสองขวา ทว่า บางพื้นที่มีเฉพาะข้างหนึ่งอย่างมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พื้นที่ซึ่งเกี่ยวข้องกับภาษา ในคนส่วนมาก ซีกซ้าย "เด่น" สำหรับภาษา ขณะที่ซีกขวามีบทบาทเพียงเล็กน้อย มีหน้าที่อื่นเช่น มิติสัมพันธ์ ซึ่งซีกขวาโดยปกติเด่น
แม้สมองมนุษย์ได้รับการป้องกันจากกระดูกที่หนาของกะโหลก แขวนในน้ำหล่อสมองไขสันหลัง และแยกจากกระแสเลือดด้วยเยื่อกั้นเลือด–สมอง กระนั้น ยังไวต่อความเสียหายและโรค ความเสียหายทางกายภาพแบบที่พบมากที่สุด คือ การบาดเจ็บที่ศีรษะแบบปิด (closed head injury) เช่น การทุบศีรษะ โรคหลอดเลือดสมอง หรือภาวะเป็นพิษจากสารเคมีหลายชนิดที่เป็นพิษต่อประสาท การติดเชื้อของสมอง แม้รุนแรง แต่พบน้อยเนื่องจากมีเยื่อกั้นชีวภาพป้องกันอยู่ สมองมนุษย์ยังไวต่อโรคการเสื่อม เช่น โรคพาร์กินสัน โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและโรคอัลไซเมอร์ มีภาวะจิตเวชจำนวนหนึ่ง เช่น โรคจิตเภทและภาวะซึมเศร้า คาดว่าสัมพันธ์กับการทำหน้าที่ผิดปรกติของสมอง แม้ธรรมชาติของวิกลภาพของสมองดังกล่าวยังไม่เข้าใจกันดีมาก
สมองมนุษย์ผู้ใหญ่หนักโดยเฉลี่ยประมาณ 1.5 กิโลกรัม โดยมีปริมาตรราว 1,130 ลูกบาศก์เซนติเมตร (ซม.3) ในหญิง และ 1,260 ซม.3 ในชาย แม้มีความแปรผันปัจเจกมาก ความแตกต่างทางประสาทวิทยาระหว่างเพศไม่แสดงว่าสัมพันธ์กับระดับเชาวน์ปัญญาหรือการวัดความสามารถการรู้อื่น สมองมนุษย์ประกอบด้วยเซลล์ประสาท เซลล์เกลียและหลอดเลือด จำนวนเซลล์ประสาท ตามการถ่ายภาพรังสีส่วนตัด แสดงว่ามีเซลล์ประสาทประมาณ 86,000 ล้านเซลล์ในสมองมนุษย์ โดยมีเซลล์ที่มิใช่เซลล์ประสาทที่เรียก เกลีย จำนวนพอ ๆ กัน
ครึ่งทรงกลมสมอง (สมองใหญ่) เป็นส่วนใหญ่สุดของสมองมนุษย์และอยู่เหนือโครงสร้างสมองอื่น คลุมด้วยชั้นเปลือกสมอง ซึ่งมีรายละเอียดเฉพาะส่วนบิดเวียน ใต้สมองใหญ่มีก้านสมอง ลักษณะคล้ายก้านซึ่งมีสมองใหญ่ติดอยู่ ด้านหลังของสมอง ใต้สมองใหญ่และหลังก้านสมอง มีสมองน้อย ซึ่งมีผิวเป็นร่องตามขวาง คือ เปลือกสมองน้อย ซึ่งทำให้ดูต่างจากพื้นที่สมองอื่น โครงสร้างเดียวกันนี้ยังปรากฏในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่น แม้มีขนาดสัมพัทธ์แตกต่างกันมาก เป็นกฎว่ายิ่งสมองใหญ่เล็กเท่าใด เปลือกสมองจะยิ่งบิดเวียนน้อยเท่านั้น เปลือกสมองของหนูแทบเรียบ ตรงข้ามกับเปลือกสมองของโลมาหรือวาฬที่บิดเวียนมากกว่าเปลือกสมองมนุษย์
สมองที่ยังมีชีวิตอยู่อ่อนมาก มีเนื้อคล้ายเจลาตินอ่อนหรือเต้าหู้อ่อน แม้ถูกเรียกว่า เนื้อเทา แต่เปลือกสมองที่ยังมีชีวิตมีสีชมพู-เบจ (beige) และด้านในมีสีออกขาว
สมองมนุษย์มีคุณสมบัติซึ่งพบร่วมในสมองสัตว์มีกระดูกสันหลังทุกชนิดหลายประการ ซึ่งรวมการแบ่งพื้นฐานเป็นสามส่วน เรียก สมองส่วนหน้า สมองส่วนกลางและสมองส่วนหลัง โดยมีโพรงสมองซึ่งมีของเหลวบรรจุอยู่ และชุดโครงสร้างสมองของสัตว์มีกระดูกสันหลังทั่วไปซึ่งรวมก้านสมองส่วนท้ายและพอนส์ของก้านสมอง, สมองน้อย, สิ่งคล้ายหลังคาตา (optic tectum), ทาลามัส, ไฮโปทาลามัส, ปมประสาทฐาน (basal ganglia), ส่วนป่องรู้กลิ่น (olfactory bulb) ฯลฯ
เนื่องจากมนุษย์เป็นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม สมองมนุษย์จึงมีลักษณะพิเศษซึ่งพบร่วมในสมองสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทุกชนิด ที่สำคัญสุดคือ เปลือกสมองใหญ่หกชั้นและชุดโครงสร้างที่สัมพันธ์กัน เช่น ฮิปโปแคมปัสและอะมิกดาลา สัตว์มีกระดูกสันหลังทุกชนิดมีสมองส่วนหน้าซึ่งผิวด้านบนคลุมด้วยชั้นเนื้อเยื่อประสาท เรียก พัลเลียม (pallium) แต่ยกเว้นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม พลัลเยมเป็นโครงสร้างเซลล์สามชั้นค่อนข้างเรียบง่าย ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม พัลเลียมมีโครงสร้างเซลล์หกชั้นที่ซับซ้อนกว่า และได้ชื่อใหม่ว่า เปลือกสมองใหญ่ ฮิปโปแคมปัสและอะมิกดาลายังกำเนิดจากพัลเลียมด้วย แต่ซับซ้อนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมากกว่าสัตว์มีกระดูกสันหลังอื่นมาก
