สถานีอวกาศนานาชาติ (อังกฤษ: International Space Station; ISS) เป็นห้องทดลองและสถานอำนวยความสะดวกสำหรับงานค้นคว้าวิจัยในระดับนานาชาติซึ่งถูกประกอบขึ้นในวงโคจรต่ำของโลก การก่อสร้างเริ่มต้นขึ้นตั้งแต่ปี ค.ศ. 1998 และมีแผนดำเนินการเสร็จสิ้นในปี ค.ศ. 2012 ขณะที่การปฏิบัติการจะดำเนินต่อไปอย่างน้อยจนถึงปี ค.ศ. 2020 หรืออาจเป็นไปได้ถึงปี ค.ศ. 2028 เราสามารถมองเห็นสถานีอวกาศนานาชาติได้ด้วยตาเปล่าจากพื้นโลก เนื่องจากสถานีอวกาศแห่งนี้เป็นสิ่งก่อสร้างที่ใหญ่ที่สุดที่อยู่ในระดับวงโคจรของโลก โดยมีมวลมากกว่าสถานีอวกาศใดๆที่มนุษย์เคยสร้างมาก่อนหน้านี้ทั้งหมด สถานีอวกาศนานาชาติทำหน้าที่เป็นห้องทดลองวิจัยอย่างถาวรในอวกาศ ทำการทดลองด้านต่าง ๆ ได้แก่ ชีววิทยา ชีววิทยามนุษย์ ฟิสิกส์ ดาราศาสตร์ และ อุตุนิยมวิทยา ซึ่งต้องอาศัยการทดลองในสภาวะที่มีแรงโน้มถ่วงน้อยมากๆ สถานีอวกาศแห่งนี้ยังทำหน้าที่เป็นสถานที่ทดสอบสำหรับระบบกระสวยอวกาศที่มีประสิทธิภาพและเชื่อถือได้ ซึ่งจำเป็นต้องใช้สำหรับปฏิบัติการระยะยาวเพื่อการไปสู่ดวงจันทร์และดาวอังคาร การทดลองและการบริหารสถานีอวกาศนานาชาติดำเนินการโดยคณะนักบินอวกาศซึ่งอยู่ปฏิบัติหน้าที่ในระยะยาว สถานีเริ่มปฏิบัติการนับแต่ลูกเรือถาวรคณะแรก คือ เอ็กซ์เพดิชั่น 1 ที่ไปถึงสถานีอวกาศตั้งแต่ 2 พฤศจิกายน ค.ศ. 2000 จนถึงเดือนมิถุนายน ค.ศ. 2011 คณะลูกเรือชุด เอ็กซ์เพดิชั่น 28 อยู่ในระหว่างปฏิบัติหน้าที่ นับรวมแล้วปฏิบัติการนี้ได้ดำเนินการมาเป็นเวลากว่า 10 ปี และถือเป็นสถิติการอยู่อาศัยของมนุษย์ในอวกาศโดยไม่ขาดความต่อเนื่องที่ยาวนานที่สุดอีกด้วย
ตัวสถานีอวกาศนานาชาติประกอบด้วยสถานีอวกาศในโครงการต่าง ๆ ของหลายประเทศ ซึ่งรวมไปถึง เมียร์-2 ของอดีตสหภาพโซเวียต, ฟรีดอม ของสหรัฐ, โคลัมบัส ของชาติยุโรป และ คิโบ ของญี่ปุ่น งบประมาณจากแต่ละโครงการทำให้ต้องแยกออกเป็นโครงการย่อย ๆ หลายโครงการก่อน แล้วจึงนำไปรวมกันเป็นสถานีนานาชาติที่เสร็จสมบูรณ์ในภายหลัง โครงการสถานีอวกาศนานาชาติเริ่มต้นปี ค.ศ. 1994 จากโครงการกระสวยอวกาศ เมียร์ โมดูลแรกของสถานีอวกาศนานาชาติคือ ซาร์ยา ถูกส่งขึ้นในปี ค.ศ. 1998 โดยประเทศรัสเซีย หลังจากนั้นได้มีการเชื่อมต่อกันหลายครั้งด้วยโมดูลที่ได้รับการปรับความดันอย่างซับซ้อน โครงสร้างภายนอกสถานี และองค์ประกอบอื่นๆ ที่นำส่งขึ้นโดยกระสวยอวกาศของสหรัฐอเมริกา จรวดโปรตอนของรัสเซีย และจรวดโซยูสของรัสเซีย นับถึงเดือนกุมภาพันธ์ 2010 สถานีอวกาศมีชิ้นส่วนโมดูลปรับความดัน 13 โมดูล ติดตั้งอยู่บนโครงค้ำหลัก (Integrated Truss Structure; ITS) ระบบไฟฟ้าของสถานีมาจากแผงรับแสงอาทิตย์ขนาดใหญ่ 16 แผงติดตั้งอยู่บนโครงสร้างภายนอก และมีแผงขนาดเล็กกว่าอีก 4 แผงอยู่บนโมดูลของรัสเซีย สถานีอวกาศนานาชาติลอยอยู่ในวงโคจรที่ความสูงระดับ 278-460 กิโลเมตรเหนือพื้นโลก เคลื่อนที่ด้วยอัตราเร็วเฉลี่ย 27,724 กิโลเมตรต่อชั่วโมง โคจรรอบโลก 15.77 รอบต่อวัน
สถานีอวกาศนานาชาติเป็นโครงการร่วมกันระหว่างหน่วยงานด้านอวกาศ 5 หน่วยจากชาติต่างๆ ได้แก่ องค์การบริหารการบินและอวกาศแห่งชาติ (NASA, สหรัฐอเมริกา), องค์การอวกาศสหพันธรัฐรัสเซีย (RKA, รัสเซีย) ,องค์การอวกาศแคนาดา (CSA, แคนาดา) ,องค์การสำรวจอวกาศญี่ปุ่น (JAXA, ญี่ปุ่น) และ องค์การอวกาศยุโรป (ESA, สหภาพยุโรป) การระบุความเป็นเจ้าของและการใช้สอยสถานีดำเนินการภายใต้สนธิสัญญาและข้อตกลงระหว่างประเทศหลายฉบับ โดยที่รัสเซียเป็นเจ้าของชิ้นส่วนโมดูลของรัสเซียเองโดยสมบูรณ์ ESA ประเมินค่าใช้จ่ายของโครงการสถานีอวกาศนานาชาติอยู่ที่ประมาณ 100,000 ล้านยูโรตลอดช่วงระยะเวลา 30 ปี ด้วยงบประมาณมหาศาลนี้ทำให้โครงการกระสวยอวกาศนานาชาติตกเป็นเป้าของการวิพากษ์วิจารณ์มากมายทั้งในด้านการเงิน ความสามารถทำวิจัย และการออกแบบทางเทคนิค
ส่วนต่างๆ ของสถานีถูกควบคุมโดยศูนย์ควบคุมปฏิบัติการบนพื้นโลกหลายแห่ง รวมไปถึง ศูนย์ควบคุมปฏิบัติการของนาซา (MCC-H) ศูนย์ควบคุมปฏิบัติการของ RKA (Russian Space Agency - TsUP) ศูนย์ควบคุมโครงการโคลัมบัส (Col-CC) ศูนย์ควบคุม ATV (ATV-CC) ศูนย์ควบคุมปฏิบัติการของญี่ปุ่น (JEM-CC) และศูนย์ควบคุมปฏิบัติการสำคัญอื่นๆ (HTV-CC และ MSS-CC) การซ่อมบำรุงสถานีอวกาศนานาชาติดำเนินการโดยกระสวยอวกาศทั้งแบบที่ใช้มนุษย์และไม่ใช้มนุษย์ควบคุม รวมถึงกระสวยอวกาศโซยูส กระสวยอวกาศโพรเกรส ยานขนส่งอัตโนมัติ และ ยานขนส่ง H-II มีนักบินอวกาศและนักสำรวจอวกาศจากประเทศต่างๆ 15 ประเทศได้ขึ้นไปเยี่ยมชมแล้ว
วัตถุประสงค์แต่เดิมของสถานีอวกาศนานาชาติสร้างขึ้นเพื่อเป็นห้องทดลองและวิจัย เพื่อประโยชน์ที่นอกเหนือจากการใช้งานกระสวยอวกาศ เนื่องจากเป็นสถานที่ที่ใช้งานได้อย่างถาวรในสภาวะสุญญากาศ ทำให้สามารถทำการศึกษาค้นคว้าอย่างต่อเนื่องเป็นเวลานานได้ ทั้งทางด้านการทดลองที่เฉพาะเจาะจง รวมไปถึงการพำนักอาศัยของลูกเรือที่ต้องอยู่ปฏิบัติหน้าที่ การที่มีลูกเรืออยู่ประจำการอย่างถาวรทำให้สถานีอวกาศสามารถทำงานหลายอย่างที่กระสวยอวกาศแบบไม่มีคนควบคุมไม่อาจทำได้ เช่นสามารถเฝ้าดูการทดลองได้อย่างใกล้ชิด แต่งเติม ซ่อมแซม หรือเปลี่ยนแปลงใดๆ ได้ทันที คณะนักวิทยาศาสตร์ที่ทำงานบนพื้นโลกจึงสามารถเข้าถึงข้อมูลได้อย่างรวดเร็ว สามารถปรับเปลี่ยนรายละเอียดการทดลองหรือริเริ่มการทดลองแบบใหม่ได้ตามที่ต้องการ ซึ่งเป็นสิ่งที่ไม่สามารถทำได้หากใช้ยานอวกาศไม่มีคนบังคับซึ่งศึกษาเป็นพิเศษ
คณะลูกเรือจะอยู่ปฏิบัติการบนสถานีอวกาศนานาชาติเป็นเวลาติดต่อกันหลายเดือน ทำการทดลองทางวิทยาศาสตร์ด้านต่าง ๆ ทุกวัน (ประมาณ 160 คน-ชั่วโมง ต่อหนึ่งสัปดาห์) รวมถึงการทดลองเกี่ยวกับชีววิทยามนุษย์ (ยาในอวกาศ) วิทยาศาสตร์ชีวภาพ ฟิสิกส์ และการสังเกตการณ์โลก เช่นกันกับการทดลองหลักการทางวิชาการและเทคโนโลยี จากผลสรุปการปฏิบัติงานนับแต่เริ่มการส่ง Zarya ในปี ค.ศ. 1998 จนถึงคณะลูกเรือ เอ็กซ์เพดิชั่น 15 ได้มีการทดลองทางวิทยาศาสตร์ที่สำคัญดำเนินไปทั้งสิ้น 138 หัวข้อ การค้นพบทางวิทยาศาสตร์ที่สำคัญมากมาย ตั้งแต่วิทยาศาสตร์พื้นฐานไปจนถึงการวิจัยในสาขาใหม่ ได้รับการตีพิมพ์ออกมาเป็นประจำทุกเดือน
สถานีอวกาศนานาชาติยังเป็นสถานที่ทดสอบระบบกระสวยอวกาศที่มีประสิทธิภาพและแม่นยำที่สุดเพื่อใช้ในปฏิบัติการระยะยาวสู่ดวงจันทร์และดาวอังคาร ทำให้สามารถประเมินเครื่องมือวัดต่างๆ ในตำแหน่งที่ปลอดภัยในวงโคจรต่ำของโลก ทำให้มีประสบการณ์ในการบำรุงรักษา ซ่อมแซม และเปลี่ยนระบบในวงโคจร ซึ่งจะมีความสำคัญอย่างยิ่งในการควบคุมกระสวยอวกาศจากโลกต่อไปในภายหน้า การทำการทดสอบนี้บนสถานีอวกาศนานาชาติทำให้ลดความเสี่ยงของปฏิบัติการลงได้อย่างมาก และยังเพิ่มความสามารถของกระสวยอวกาศที่จะใช้เดินทางระหว่างดาวเคราะห์ด้วย
นอกเหนือจากวัตถุประสงค์ในการทดลองและวิจัยทางวิทยาศาสตร์แล้ว ยังมีความก้าวหน้าอีกมากมายในการศึกษาและในด้านความร่วมมือระหว่างประเทศ คณะลูกเรือของสถานีอวกาศนานาชาติได้มอบโอกาสแก่นักเรียนบนโลกให้ทำการศึกษาและพัฒนาการทดลอง ทดสอบและมีส่วนร่วมจากในห้องเรียน ให้สัมผัสกับการทดลองขององค์การนาซาและภารกิจด้านวิศวกรรมต่างๆ ของสถานีอวกาศ โครงการสถานีอวกาศนานาชาติยินยอมให้มีตัวแทนจาก 14 ประเทศขึ้นไปพำนักอาศัยและทำงานร่วมกันในอวกาศ เพื่อสร้างบทเรียนสำคัญที่สามารถนำไปสู่ภารกิจร่วมกันระหว่างนานาชาติในอนาคต
เป้าหมายหนึ่งของสถานีอวกาศนานาชาติ คือการทำการทดลองที่จำเป็นต้องทำบนสถานีอวกาศภายใต้สภาวะผิดไปจากปกติ การวิจัยสาขาหลักได้แก่ ชีววิทยา (การวิจัยทางแพทย์และเทคโนโลยีทางชีววิทยา) ฟิสิกส์ (กลศาสตร์ของไหล วัสดุศาสตร์ และควอนตัมฟิสิกส์) ดาราศาสตร์ (รวมถึงจักรวาลวิทยา) และอุตุนิยมวิทยารัฐบัญญัติการให้อำนาจองค์การนาซา ค.ศ. 2005 กำหนดให้สถานีอวกาศส่วนของสหรัฐเป็นห้องปฏิบัติการแห่งชาติของสหรัฐ ที่มีเป้าหมายเพื่อใช้ประโยชน์จากสถานีอวกาศโดยภาครัฐและเอกชน ตั้งแต่ปี 2007 เป็นต้นมา มีการทดลองไม่กี่อย่างเท่านั้นที่ไม่เกี่ยวข้องกับการทดลองเกี่ยวกับผลกระทบจากสภาวะไร้น้ำหนักต่อร่างกายมนุษย์ อย่างไรก็ตาม ภายในปี 2010 จะมีโมดูลเกี่ยวกับการวิจัยขึ้นไปติดตั้งอีกสี่โมดูล คาดว่าจะมีการวิจัยที่ละเอียดมากกว่านี้
การวิจัยบนสถานีอวกาศช่วยให้สามารถพัฒนาความรู้ความเข้าใจมากขึ้นเกี่ยวกับผลกระทบต่อร่างกายมนุษย์ที่อยู่ในอวกาศเป็นเวลานาน เช่น การเสื่อมของกล้ามเนื้อและกระดูก และศึกษาเกี่ยวกับของไหลในร่างกายมนุษย์ ซึ่งจะทำให้ได้ข้อมูลที่เป็นประโยชน์ตั้งถิ่นฐานในอวกาศและการเดินทางในอวกาศเป็นเวลานาน ข้อมูลจากการศึกษานับถึงปี 2006 บ่งชี้ว่าจะมีอันตรายใหญ่หลวงหากนักบินอวกาศลงจอดบนดาวเคราะห์หลังจากผ่านการเดินทางระหว่างดวงดาวเป็นระยะเวลานานๆ (เช่นระยะเวลาเดินทาง 6 เดือนที่ใช้เดินทางไปยังดาวอังคาร) มีการศึกษาทางการแพทย์ระดับสูงบนสถานีอวกาศนานาชาติผ่านสถาบันวิจัยชีวแพทย์ศาสตร์และอวกาศแห่งชาติ (National Space and Biomedical Research Institute หรือ NSBRI) หัวข้อที่สำคัญเช่น การวิเคราะห์อัลตราซาวน์ขั้นสูงในสภาวะแรงโน้มถ่วงต่ำ ซึ่งทำการตรวจสอบอัลตราซาวน์นักบินอวกาศโดยอาศัยคำแนะนำทางไกลจากผู้เชี่ยวชาญ การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อดูการวิเคราะห์โรคและการรักษาในเงื่อนไขการแพทย์ต่างๆ ในอวกาศ ปกติแล้วจะไม่มีแพทย์อยู่บนสถานีอวกาศนานาชาติ การวิเคราะห์เงื่อนไขทางการแพทย์จึงเป็นเรื่องท้าทาย และต้องคาดการณ์ล่วงหน้าไปก่อนว่าคำแนะนำทางไกลจากโลกสำหรับการอัลตราซาวน์ในกรณีฉุกเฉินรวมถึงการดูแลรักษาโดยแพทย์ผู้มีประสบการณ์อาจเป็นไปได้ยาก
นักวิจัยยังทำการศึกษาผลกระทบจากสภาวะแวดล้อมที่เกือบจะไร้น้ำหนักบนสถานีอวกาศที่มีผลเจริญเติบโต การพัฒนา และกระบวนการภายในของพืชและสัตว์ ข้อมูลที่ได้นี้ นาซาต้องการนำไปใช้ศึกษาผลกระทบจากสภาวะเกือบไร้น้ำหนักที่มีเติบโตของเนื้อเยื่อสามมิติคล้ายเนื้อเยื่อมนุษย์ และผลึกโปรตีนรูปร่างประหลาดที่สามารถเกิดขึ้นได้ในอวกาศ
นาซ่าศึกษาปัญหาฟิสิกส์เด่นๆ เช่น กลศาสตร์ของไหลในสภาพไร้น้ำหนักซึ่งยังไม่เป็นที่เข้าใจกันดีนัก เพื่อทำความเข้าใจกับรูปแบบพฤติกรรมของของไหลได้ดียิ่งขึ้น เนื่องจากของไหลสามารถรวมตัวกันได้เกือบสมบูรณ์ในภาวะแรงโน้มถ่วงต่ำ ขณะที่เมื่ออยู่บนโลกกลับไม่สามารถผสมกันได้ นอกจากนี้ นักวิทยาศาสตร์หวังจะได้รับข้อมูลใหม่ๆ เกี่ยวกับปฏิกิริยาของสสารที่เชื่องช้าลงจากผลของแรงโน้มถ่วงและอุณหภูมิที่ลดต่ำลง ซึ่งจะทำให้สามารถทำความเข้าใจเกี่ยวกับสารตัวนำยิ่งยวดได้ดียิ่งขึ้น
การศึกษาด้านวัสดุศาสตร์ก็เป็นหัวข้อสำคัญหนึ่งบนสถานีอวกาศนานาชาติ โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อหาประโยชน์ด้านเศรษฐกิจจากการพัฒนาเทคนิคที่ใช้กันอยู่บนโลก นอกจากนี้ นักวิจัยต่างก็หวังที่จะศึกษากระบวนการเผาไหม้ในสภาพที่แรงโน้มถ่วงน้อยกว่าบนโลก เพื่อค้นหาหนทางพัฒนาประสิทธิภาพการเผาไหม้ อันจะเกิดผลดีต่อเศรษฐกิจและสิ่งแวดล้อม นักวิทยาศาสตร์วางแผนที่จะใช้สถานีอวกาศเพื่อตรวจสอบละอองลอย โอโซน ไอน้ำ และออกไซด์ในชั้นบรรยากาศของโลก และรังสีคอสมิก ฝุ่นอวกาศ ปฏิสสาร และสสารมืดในจักรวาล
สถานีอวกาศนานาชาติเริ่มต้นโครงการมาตั้งแต่ยุคสงครามเย็น โดยเป็นโครงการที่ทำงานร่วมกันระหว่างสถานีอวกาศจากประเทศต่างๆ หลายประเทศ ช่วงต้นคริสต์ทศวรรษ 1980 องค์การนาซาวางแผนการส่งโมดูลสถานีอวกาศชื่อว่า สถานีอวกาศฟรีดอม ซึ่งเป็นเหมือนสำเนาของสถานีอวกาศซัลยุตและสถานีอวกาศเมียร์ของรัสเซีย ขณะที่ทางฝั่งโซเวียตได้เตรียมการสร้าง เมียร์-2 ในช่วงทศวรรษ 1990 เพื่อนำขึ้นไปใช้แทนที่ เมียร์ อย่างไรก็ดี ด้วยปัญหาทางด้านงบประมาณและข้อจำกัดในการออกแบบ ฟรีดอม จึงไม่มีความคืบหน้าใดๆ หลังจากสร้างแบบจำลองและการทดสอบอุปกรณ์ย่อย
การล่มสลายของสหภาพโซเวียตปิดฉากสงครามเย็นและการแข่งขันกันทางอวกาศ โครงการ ฟรีดอม กำลังจะถูกรัฐสภาของสหรัฐอเมริกาสั่งยกเลิก นอกจากนี้ความวุ่นวายทางเศรษฐกิจของประเทศรัสเซียยุคหลังโซเวียตก็ทำให้โครงการ เมียร์-2 ล้มเลิกไปด้วย ประเทศอื่นๆ ก็ประสบปัญหาทางด้านงบประมาณสำหรับสถานีอวกาศเช่นเดียวกัน ทำให้รัฐบาลสหรัฐฯ เริ่มการเจรจากับหุ้นส่วนอื่นในยุโรป รัสเซีย ญี่ปุ่น และแคนาดา ในช่วงต้นคริสต์ทศวรรษ 1990 เพื่อเริ่มโครงการสถานีอวกาศที่เป็นความร่วมมือระหว่างนานาชาติ
เดือนมิถุนายน ค.ศ. 1992 จอร์จ เอช. ดับเบิลยู. บุช ประธานาธิบดีสหรัฐอเมริกา กับบอริส เยลซิน ประธานาธิบดีรัสเซีย ได้ตกลงร่วมกันในโครงการสำรวจอวกาศ โดยลงนามใน ข้อตกลงระหว่างสหรัฐอเมริกากับสหพันธรัฐรัสเซียว่าด้วยการร่วมมือในการสำรวจและใช้สอยอวกาศภายนอกเพื่อสันติภาพ ข้อตกลงนี้เริ่มต้นด้วยโครงการร่วมมือเล็กๆ โดยที่นักบินอวกาศชาวอเมริกัน 1 คนจะขึ้นสู่สถานีอวกาศรัสเซีย และนักบินอวกาศรัสเซีย 2 คนจะขึ้นสู่สถานีอวกาศของสหรัฐฯ
เดือนกันยายน ค.ศ. 1993 อัล กอร์ รองประธานาธิบดีสหรัฐอเมริกา กับ วิคตอร์ เชอร์โนเมียร์ดิน นายกรัฐมนตรีรัสเซีย ได้ประกาศแผนการสำหรับสถานีอวกาศแห่งใหม่ ซึ่งในเวลาต่อมากลายเป็นสถานีอวกาศนานาชาติ และเพื่อเป็นการเตรียมการโครงการใหม่นี้ ทั้งสองได้ตกลงกันว่า สหรัฐอเมริกาจะเข้าช่วยเหลือในโครงการ เมียร์ อย่างใกล้ชิดในเวลาหลายปีข้างหน้า โดยถือเป็นส่วนหนึ่งของข้อตกลงซึ่งต่อมานับรวมเอายานในวงโคจรที่เชื่อมต่อกับเมียร์ด้วย
โครงการสถานีอวกาศนานาชาติได้วางแผนที่จะเชื่อมต่อสถานีอวกาศขององค์การอวกาศที่เข้าร่วมเอาไว้ด้วยกัน ซึ่งรวมไปถึง ฟรีดอม, เมียร์-2 (พร้อม DOS-8 ที่ภายหลังกลายเป็นซเวซดา), โคลัมบัส ขององค์การอวกาศยุโรป และห้องทดลอง คิโบ ขององค์การสำรวจอวกาศญี่ปุ่น โมดูลแรกของโครงการคือ ซาร์ยา ถูกส่งขึ้นเมื่อปี ค.ศ. 1998 และคาดหมายว่าสถานีอวกาศจะเสร็จสมบูรณ์ภายในปี ค.ศ. 2003 อย่างไรก็ดี ความล่าช้าต่างๆ ทำให้แผนประมาณการเสร็จสมบูรณ์ของโครงการต้องเลื่อนออกไปเป็นปี ค.ศ. 2011
การประกอบโครงสถานีอวกาศนานาชาติเป็นความท้าทายด้านวิศวกรรมอากาศยานอย่างยิ่งครั้งหนึ่ง โครงการนี้เริ่มต้นในเดือนพฤศจิกายน ค.ศ. 1998 นับถึงเดือนพฤษภาคม ค.ศ. 2009 การประกอบสถานีอวกาศคืบหน้าไปแล้ว 82.8%.
ชิ้นส่วนแรกของสถานีอวกาศนานาชาติ คือ ซาร์ยา นำขึ้นสู่วงโคจรเมื่อวันที่ 20 พฤศจิกายน ค.ศ. 1998 โดยจรวดโปรตอนของรัสเซีย หลังจากนั้นสองสัปดาห์จึงติดตามมาด้วยโหนดโมดูล 3 ชุด คือ ยูนิตี้ นำขึ้นสู่อวกาศโดยเที่ยวบิน STS-88 ชิ้นส่วนทั้งสองนี้ถูกทิ้งไว้ปราศจากผู้ควบคุมเป็นเวลากว่าหนึ่งปีครึ่ง จนกระทั่ง ซเวซดา โมดูลของรัสเซียถูกนำขึ้นไปประกอบเพิ่มเติมในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. 2000 ทำให้สถานีอวกาศนานาชาติสามารถรองรับลูกเรือได้สูงสุดคราวละ 3 คนอย่างต่อเนื่อง คณะลูกเรือถาวรชุดแรกคือ เอ็กซ์เพดิชั่น 1 เดินทางไปถึงสถานีอวกาศนานาชาติในเดือนพฤศจิกายน ค.ศ. 2000 โดยนำชิ้นส่วน 2 ชิ้นไปประกอบในโครงค้ำหลัก (Integrated Truss Structure) คือโครงส่วนประกอบ Z1 และ P6 ทั้งสองส่วนนี้เป็นตัวตั้งต้นให้สถานีอวกาศสามารถทำการสื่อสาร การนำทาง เป็นระบบดินให้ระบบไฟฟ้า (สำหรับ Z1) และเป็นแหล่งพลังงานเริ่มต้นที่ได้จากแผงรับแสงอาทิตย์ที่ติดตั้งบน P6
ช่วงสองปีถัดมา มีการขยายสถานีอวกาศโดยส่วนประกอบเทียบท่าเพียร์ส นำส่งโดยจรวด โซยูซ-ยู พร้อมกันนั้น ห้องทดลอง เดสทินี กับ ห้องกักอากาศ เควสต์ ก็นำขึ้นประกอบโดยกระสวยอวกาศแอตแลนติสและกระสวยอวกาศเอนเดฟเวอร์ สถานีอวกาศยังติดตั้งแขนกลหลัก Canadarm2 และชิ้นส่วนต่างๆ อีกหลายชิ้นเข้ากับโครงค้ำหลักของสถานี
แผนการต่อขยายสถานีอวกาศต้องหยุดชะงักไปหลังจากเกิดอุบัติเหตุกับกระสวยอวกาศโคลัมเบียในปี ค.ศ. 2003 การก่อสร้างต้องหยุดชะงักไปพร้อมกับการระงับโครงการกระสวยอวกาศ จนกระทั่งกระสวยอวกาศดิสคัฟเวอรี่ เที่ยวบิน STS-114 ขึ้นบินอีกครั้งในปี ค.ศ. 2005
การประกอบสถานีเริ่มคืบหน้าอย่างเป็นทางการจากการนำส่งแผงรับแสงอาทิตย์ชุดที่สองของสถานีอวกาศที่นำส่งโดยกระสวยอวกาศแอตแลนติส เที่ยวบิน STS-115 หลังจากนั้นได้มีการติดตั้งโครงสร้างประกอบเพิ่มเติมจำนวนมาก รวมถึงแผงรับแสงอาทิตย์ชุดที่สาม นำส่งขึ้นโดยเที่ยวบิน STS-116 STS-117 และ STS-118 ซึ่งเป็นการเพิ่มขีดความสามารถในการผลิตกระแสไฟฟ้าของสถานี ทำให้สามารถติดตั้งโมดูลอัดอากาศเพิ่มเติมได้ มีการติดตั้งโหนดฮาร์โมนีและห้องทดลองโคลัมบัสของทางยุโรปหลังจากนั้น ตามด้วยอุปกรณ์สองชุดแรกของโมดูลคิโบของญี่ปุ่น เดือนมีนาคม ค.ศ. 2009 เที่ยวบินที่ STS-119 นำส่งอุปกรณ์ติดตั้งโครงค้ำหลักชุดสุดท้ายเสร็จสมบูรณ์รวมถึงการติดตั้งแผงรับแสงอาทิตย์ชุดที่สี่ซึ่งเป็นชุดสุดท้าย เดือนกรกฎาคม ค.ศ. 2009 กระสวยอวกาศเอนเดฟเวอร์เที่ยวบิน STS-127 นำส่งอุปกรณ์ชุดสุดท้ายของโมดูลคิโบขึ้นติดตั้ง
นับถึงเดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 2010 สถานีอวกาศนานาชาติได้ติดตั้งโมดูลอัดอากาศทั้งสิ้น 13 โมดูล โครงค้ำหลักติดตั้งเสร็จสมบูรณ์ กำลังรอโมดูลอัดอากาศเอนกประสงค์ ลีโอนาร์โด, แขนกลของยุโรป, โมดูลของทางรัสเซียอีก 2 โมดูล และชิ้นส่วนภายนอกอีกจำนวนหนึ่งรวมถึง Alpha Magnetic Spectrometer (AMS-02) ซึ่งคาดว่าจะติดตั้งแล้วเสร็จทั้งหมดภายในปี ค.ศ. 2011 สถานีอวกาศนานาชาติจะมีมวลรวมทั้งสิ้นมากกว่า 400 เมตริกตัน
สถานีอวกาศนานาชาติยังอยู่ในระหว่างการก่อสร้าง เมื่อสร้างเสร็จแล้วมันจะประกอบด้วยโมดูลที่ได้รับการปรับความดันทั้งหมด 16 โมดูล มีปริมาตรรวมทั้งหมดประมาณ 1,000 ลูกบาศก์เมตร โมดูลเหล่านี้ประกอบด้วยห้องทดลอง ส่วนเชื่อมต่อ โหนด และส่วนอยู่อาศัย ตอนนี้มีโมดูล 9 โมดูลอยู่ในวงโคจรแล้ว อีก 5 โมดูลยังคงรอการส่งขึ้นมา โมดูลแต่ละโมดูลจะถูกขนขึ้นมาด้วยกระสวยอวกาศ จรวดโปรตอน และจรวดโซยูซ ดังตารางข้างล่างนี้
มีโมดูลหลายชุดที่วางแผนเอาไว้สำหรับสถานี แต่ถูกยกเลิกไประหว่างที่ดำเนินโครงการสถานีอวกาศนานาชาติ ทั้งด้วยเหตุผลด้านงบประมาณ ด้วยเหตุว่าโมดูลเหล่านั้นไม่จำเป็นต้องใช้แล้ว หรือเป็นผลจากการปรับเปลี่ยนการออกแบบใหม่ของสถานีหลังจากเกิดโศกนาฏกรรมกระสวยอวกาศโคลัมเบียเมื่อปี ค.ศ. 2003 โมดูลที่ยกเลิกไปได้แก่
นอกเหนือจากโมดูลปรับความดันแล้ว สถานีอวกาศนานาชาติยังติดตั้งอุปกรณ์ภายนอกเอาไว้เป็นจำนวนมาก โครงค้ำหลัก (ITS) ซึ่งเป็นโครงติดตั้งแผงรับแสงอาทิตย์หลักของสถานีและเครื่องกำเนิดความร้อน เป็นโครงสร้างภายนอกที่ใหญ่ที่สุด ประกอบไปด้วยส่วนประกอบย่อย 10 ชิ้นต่อเข้าด้วยกันเป็นโครงค้ำขนาดยาว 108.5 เมตร (356 ฟุต)
อัลฟาแม็กเนติกสเปกโตรมิเตอร์ (AMS) ซึ่งเป็นอุปกรณ์ทดลองฟิสิกส์อนุภาค มีกำหนดจะส่งขึ้นโดยเที่ยวบิน STS-134 ในปี ค.ศ. 2010 จะถูกติดตั้งเข้ากับโครงด้านนอกของโครงค้ำหลัก อุปกรณ์ AMS นี้จะค้นหาสสารผิดประหลาดด้วยการตรวจวัดรังสีคอสมิก เพื่อทำการศึกษาค้นคว้าเกี่ยวกับกำเนิดของเอกภพ รวมถึงการค้นหาหลักฐานแสดงการมีอยู่ของสสารมืดและปฏิสสาร
โครงค้ำหลักยังทำหน้าที่เป็นฐานสำหรับระบบควบคุมแขนกลจากทางไกล (Remote Manipulator System; RMS) ของสถานี รวมถึงระบบซ่อมบำรุงเคลื่อนที่ (Mobile Servicing System; MSS) ซึ่งประกอบด้วยระบบฐาน, Canadarm2, และ Special Purpose Dexterous Manipulator โดยมีรางติดตั้งอยู่บนส่วนต่างๆ ของโครงค้ำหลักเพื่อให้แขนกลสามารถเข้าถึงทุกซอกส่วนของสถานีอวกาศในบริเวณกำกับดูแลของสหรัฐอเมริกา ระบบซ่อมบำรุงเคลื่อนที่จะได้รับการติดตั้ง Orbiter Boom Sensor System ซึ่งมีกำหนดนำส่งโดยเที่ยวบิน STS-133 เพื่อเพิ่มความสามารถในการเข้าถึงพื้นที่ส่วนต่างๆ มากขึ้น
ยังมีการติดตั้งระบบ RMS อีก 2 ระบบเข้าในการปรับแต่งสถานีครั้งสุดท้าย คือระบบแขนกลของยุโรปที่จะทำหน้าที่ให้บริการในส่วนวงโคจรของรัสเซีย นำส่งขึ้นพร้อมกับ โมดูลห้องทดลองเอนกประสงค์ กับระบบแขนกลของญี่ปุ่นที่จะทำหน้าที่ให้บริการระบบสนับสนุนภายนอกของ JEM นำส่งขึ้นพร้อมกับโมดูลปรับความดัน JEM ในเที่ยวบิน STS-124 นอกจากนี้ยังมีเครนขนส่ง Strela ของรัสเซียอีก 2 ชิ้น ใช้สำหรับการเคลื่อนย้ายชิ้นส่วนต่างๆ และเป็นทางเดินอวกาศสำหรับมนุษย์อวกาศในบริเวณรอบนอกของบริเวณวงโคจรรัสเซีย
สถานีที่เสร็จสมบูรณ์จะได้รับการติดตั้งอุปกรณ์ภายนอกชิ้นย่อมกว่าอีกหลายชิ้น เช่น External Stowage Platform (ESP) 3 ชุด นำส่งขึ้นโดยเที่ยวบิน STS-102, STS-114 และ STS-118 ใช้สำหรับเก็บชิ้นส่วนอะไหล่ของโครงภายนอกของสถานี, ExPRESS Logistics Carrier (ELC) 4 ชุดใช้สำหรับช่วยเหลือการทดลองที่ต้องกระทำในภาวะสุญญากาศ ใช้จ่ายกระแสไฟฟ้าที่จำเป็นรวมถึงการประมวลผลข้อมูลทดลองด้วยตนเอง มีกำหนดนำส่งขึ้นโดยเที่ยวบิน STS-129 ในเดือนพฤศจิกายน ค.ศ. 2009 เที่ยวบิน STS-134 ในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. 2010 และเที่ยวบิน STS-133 ในเดือนกันยายน ค.ศ. 2010, อุปกรณ์สนับสนุน JEM แบบเปิดใช้เพื่อช่วยเหลือการทดลองที่กระทำในอวกาศที่เปิดโล่ง ทำหน้าที่เหมือน "ลานบ้าน" สำหรับโมดูลการทดลองของญี่ปุ่นทั้งหมด เช่นกันกับโมดูลห้องทดลองโคลัมบัสของยุโรปที่เป็นสนามทดสอบสำหรับการทดลองในที่เปิดโล่ง เช่น European Technology Exposure Facility และ Atomic Clock Ensemble in Space.
แหล่งพลังงานหลักของสถานีอวกาศนานาชาติคือดวงอาทิตย์ แผงรับแสงอาทิตย์จะแปลงพลังงานแสงให้เป็นพลังงานไฟฟ้า ก่อนที่จะมีการติดตั้งเที่ยวบินที่ A4 (เมื่อวันที่ 30 พฤศจิกายน ค.ศ. 2000) แหล่งพลังงานหลักของสถานีมาจากแผงโซลาร์เซลล์ของรัสเซียที่ติดอยู่กับส่วน Zarya และส่วน Zvezda ส่วนของรัสเซียใช้ไฟกระแสตรง 28 โวลต์ ส่วนที่เหลือของสถานีใช้ไฟฟ้าที่ได้จากโซลาเซลล์ของสหรัฐอเมริกาที่ติดกับโครงยึดโดยให้ไฟฟ้ากระแสตรงตั้งแต่ 130 ถึง 180 โวลต์ แผงโซลาร์เซลล์เหล่านี้เรียงตัวกันเป็นปีกสถานีสี่คู่ แต่ละคู่สามารถผลิตพลังงานไฟฟ้ากระแสตรงได้เกือบ 32.8 กิโลวัตต์
พลังงานไฟฟ้าจะถูกทำให้คงที่อยู่ที่ระดับ 160 โวลต์และแปลงให้อยู่ในระดับที่ผู้ใช้ต้องการคือ 124 โวลต์ การกระจายไฟฟ้าแรงสูงเช่นนี้ทำให้สามารถใช้สายไฟฟ้าที่มีขนาดเล็กๆ ได้และช่วยลดน้ำหนักลง สถานีทั้งสองส่วนสามารถใช้พลังงานร่วมกันได้โดยอาศัยตัวแปลง การแบ่งปันพลังงานกันเช่นนี้มีความสำคัญมาก เพราะหลังจากที่เลิกใช้ Russian Science Power Platform แล้ว ส่วนของรัสเซียจะต้องใช้พลังงานที่ได้จากแผงโซลาร์เซลล์ของสหรัฐฯ
ตัวสถานีนั้นมักจะไม่อยู่ในตำแหน่งที่สามารถรับแสงอาทิตย์โดยตรง ดังนั้นจึงมีความจำเป็นต้องพึ่งพาแบตเตอรี่นิกเกิล-ไฮโดรเจนในการจ่ายกระแสไฟฟ้าต่อเนื่องเป็นเวลา 35 นาทีสำหรับทุกรอบการโคจร 90 นาทีระหว่างช่วงที่มันถูกโลกบดบัง แบตเตอรี่จะชาร์จประจุใหม่เมื่อถึงจังหวะโคจรที่ได้รับแสงอาทิตย์ อายุใช้งานของแบตเตอรี่คือ 6.5 ปี จึงต้องมีการเปลี่ยนแบตเตอรี่หลายครั้งตลอดช่วงอายุใช้งาน 20 ปีของสถานีอวกาศ
แผงสุริยะของสหรัฐอเมริกาจะหันหน้าเข้าสู่ดวงอาทิตย์เพื่อให้รับพลังงานได้มากที่สุด แต่ละแผงมีขนาดพื้นที่ประมาณ 375 ตารางเมตร และยาว 58 เมตร วงแหวนอัลฟาจะปรับแผงดวงอาทิตย์ให้หันหน้าเข้าสู่ดวงอาทิตย์ในการโคจรแต่ละรอบ ขณะที่วงแหวนบีตาจะปรับมุมของดวงอาทิตย์กับระนาบการโคจร ใช้ Night Glider mode เพื่อลดแรงลากของยานที่เกิดจากบรรยากาศโลกชั้นบนโดยหมุนแผงดวงอาทิตย์ให้ชี้ไปในทิศการเคลื่อนที่ของยาน
สถานีอวกาศนานาชาติรักษาระดับวงโคจรที่มีลักษณะเกือบเป็นวงกลมที่ระดับความสูงเฉลี่ยต่ำสุดที่ 278 กิโลเมตร (173 ไมล์) และสูงสุดที่ 460 กิโลเมตร (286 ไมล์) เคลื่อนที่ด้วยความเร็วเฉลี่ย 27,724 กิโลเมตรต่อชั่วโมง (17,227 ไมล์ต่อชั่วโมง) ใช้เวลาโคจรประมาณ 15.7 รอบต่อวัน ระดับวงโคจรโดยปกติสูงสุดอยู่ที่ 425 กิโลเมตร (264 ไมล์) เพื่อให้สามารถทำงานร่วมกับยานโซยูสได้ สถานีอวกาศนานาชาติได้รับผลกระทบจากแรงลากในชั้นบรรยากาศทำให้สูญเสียระดับวงโคจรลงเรื่อยๆ จึงต้องทำการยกระดับวงโคจรขึ้นทุกปีปีละหลายๆ ครั้ง. การยกระดับวงโคจรนี้ทำโดยใช้เครื่องยนต์หลักสองชุดของสถานีจากโมดูลบริการ Zvezda จากกระสวยอวกาศที่จอดเทียบท่า จากยานลำเลียง Progress หรือจากยานขนส่งอัตโนมัติ ATV ของ ESA ใช้เวลาประมาณ 2 รอบโคจร (3 ชั่วโมง) ในการยกระดับวงโคจรให้สูงขึ้น
ในเดือนธันวาคม ค.ศ. 2008 นาซาลงนามในสัญญากับบริษัทจรวดแอดแอสตรา (Ad Astra Rocket Company) อันเป็นผลทดสอบ VASIMR ซึ่งเป็นเครื่อง plasma propulsion engine เทคโนโลยีนี้ช่วยให้การรักษาระดับวงโคจรของสถานีสามารถทำได้อย่างคุ้มค่าใช้จ่ายมากกว่าที่เป็นอยู่ในปัจจุบัน
การตรวจสอบตำแหน่งของสถานีอวกาศทำโดยอาศัยระบบจีพีเอสของสหรัฐอเมริกา และระบบ GLONASS ของรัสเซีย โดยระบุตำแหน่ง (ทิศทาง) ของสถานีด้วยการวัดเทียบกับดวงอาทิตย์ ดาวฤกษ์ และเซ็นเซอร์ตรวจระนาบบนโมดูล ซเวซดา สถานีมีกลไกการควบคุมทิศทางอยู่สองกลไก โดยปกติยานจะใช้ไจโรสโคปหลายตัวช่วยรักษาทิศทาง ในโมดูลเดสทินี และโมดูลยูนิตี บนเสาค้ำ P ทางฝั่งเทียบท่า และโมดูลเพียร์ส บนฝั่งที่ใกล้โลก ในกรณีที่ไจโรสโคป "อิ่มตัว" แล้ว (เมื่อรับโมเมนตัมจนถึงระดับที่ไม่สามารถตรวจจับการเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็ว) มันจะไม่สามารถควบคุมทิศทางของสถานีได้อีก ในกรณีเช่นนี้ ระบบควบคุมทิศทางของรัสเซียจะทำงานแทนโดยอัตโนมัติโดยใช้ตัวปรับทิศทำการปรับทิศทางของยาน เพื่อให้ไจโรสโคปสามารถคลายโมเมนตัมและใช้งานได้ใหม่ เหตุการณ์นี้เคยเกิดขึ้นเพียงครั้งเดียวระหว่างช่วงปฏิบัติงานของชุด เอ็กซ์เพดิชั่น 10 ถ้ามีกระสวยอวกาศเข้าเทียบท่ากับสถานีอยู่ ก็สามารถใช้ช่วยในการรักษาทิศทางของสถานีได้ด้วย เคยมีการใช้วิธีการนี้ระหว่างเที่ยวบินที่ STS-117 เมื่อคราวที่นำเสาค้ำ S3/S4 ขึ้นไปติดตั้ง
การสื่อสารทางวิทยุช่วยเชื่อมส่งข้อมูลทางวิทยาศาสตร์และการวัดระยะไกลระหว่างสถานีอวกาศกับศูนย์ควบคุมภารกิจ การเชื่อมต่อวิทยุยังใช้ในกระบวนการพบกันระหว่างยานและการเข้าจอดเทียบท่าด้วย รวมถึงใช้ในการสื่อสารทั้งภาพและเสียงระหว่างลูกเรือ เจ้าหน้าที่ควบคุมการบิน และครอบครัว สถานีอวกาศนานาชาติจึงติดตั้งระบบสื่อสารทั้งภายในและภายนอกสำหรับใช้ในวัตถุประสงค์ต่างๆ แตกต่างกัน
ส่วนโคจรของรัสเซียสื่อสารโดยตรงกับภาคพื้นดินผ่าน ไลรา ซึ่งเป็นเสาอากาศรับสัญญาณวิทยุติดตั้งอยู่บนโมดูลซเวซดา เสาอากาศ ไลรา ยังมีความสามารถใช้ระบบดาวเทียมถ่ายทอดข้อมูล Luch ด้วย ระบบนี้เคยใช้ในการสื่อสารกับ สถานีอวกาศมีร์ ต่อมาเสียหายจนซ่อมแซมไม่ได้ระหว่างคริสต์ทศวรรษ 1990 หลังจากนั้นก็ไม่ได้ใช้งานอีก อย่างไรก็ดี ดาวเทียม Luch ใหม่อีกสองตัวคือ Luch-5A และ Luch-5B ได้เตรียมการเพื่อนำส่งขึ้นในปี ค.ศ. 2011 เพื่อแก้ไขปรับปรุงความสามารถของระบบให้กลับมาใช้งานได้อีก ส่วนโคจรของสหรัฐฯ (USOS) ใช้ระบบวิทยุ 2 ระบบแยกจากกันซึ่งติดตั้งอยู่บนโครงค้ำ Z1 คือระบบเอสแบนด์ (ใช้สำหรับเสียง) และเคยูแบนด์ (ใช้กับเสียง ภาพเคลื่อนไหว และข้อมูล) การส่งสัญญาณนี้เชื่อมต่อผ่านระบบดาวเทียมติดตามและถ่ายทอดข้อมูล (Tracking and Data Relay Satellite; TDRSS) ของสหรัฐอเมริกาซึ่งอยู่ในวงโคจรค้างฟ้า ทำให้สามารถทำการสื่อสารแบบทันทีทันใดกับศูนย์ควบคุมภารกิจขององค์การนาซาในฮูสตันได้ ช่องทางส่งข้อมูลสำหรับ Canadarm2, ห้องทดลองโคลัมบัสของยุโรป และโมดูลคิโบของญี่ปุ่น จะถ่ายทอดผ่านระบบเอสแบนด์และเคยูแบนด์ แม้จะมีระบบดาวเทียมถ่ายทอดสัญญาณของยุโรปและระบบที่คล้ายคลึงกันของญี่ปุ่นสามารถทำหน้าที่แทน TDRSS ได้ก็ตาม สำหรับการสื่อสารระหว่างโมดูลต่างๆ ดำเนินการผ่านเครือข่ายดิจิตอลไร้สายภายใน
ระบบวิทยุความถี่สูงมาก หรือ ยูเอชเอฟ จะใช้งานโดยนักบินอวกาศและนักสำรวจจักรวาลในปฏิบัติการภายนอกยาน โดยใช้งานจากยานอวกาศอื่นทั้งที่เข้าเทียบท่าหรือออกจากท่าของสถานีอวกาศ เช่น โซยูส โพรเกรส HTV ATV และกระสวยอวกาศ (ยกเว้นว่ากระสวยนั้นก็ใช้งานเอสแบนด์และเคยูแบนด์ผ่าน TDRSS เช่นกัน) เพื่อรับคำสั่งจากศูนย์ควบคุมภารกิจและจากลูกเรือของสถานีอวกาศนานาชาติ ยานอวกาศอัตโนมัติจะติดตั้งอุปกรณ์สื่อสารของตัวมันเอง เช่น ATV จะมีเลเซอร์ติดตั้งบนตัวยาน หรืออุปกรณ์ที่ติดตั้งบน Zvezda เรียกชื่อว่า Proximity Communications Equipment เพื่อช่วยในการเข้าเทียบท่ากับสถานีอวกาศได้อย่างแม่นยำ
ที่ระดับวงโคจรของสถานีอวกาศ สถานีได้รับแรงโน้มถ่วงประมาณ 88% ของแรงโน้มถ่วงที่ระดับน้ำทะเล สภาวะไร้น้ำหนักภายในยานเกิดขึ้นเนื่องจากการตกอย่างอิสระของสถานีอวกาศ ซึ่งเป็นไปตามหลักความสมมูล อย่างไรก็ตาม สภาพในยานยังคงเป็นสภาวะ"เกือบ"ไร้น้ำหนัก ไม่ใช่สภาวะไร้น้ำหนักอย่างสิ้นเชิง. เราเรียกสภาวะเช่นนี้ว่า ภาวะแรงโน้มถ่วงต่ำ (microgravity) ซึ่งเกิดจากแรงสี่แรงที่รบกวนดังนี้:
ระบบสนับสนุนการดำรงชีพและการควบคุมสภาวะแวดล้อม (Environmental Control and Life Support System; ECLSS) ของสถานีอวกาศนานาชาติทำหน้าที่หลายๆ อย่าง เช่น ควบคุมความดันอากาศ ระดับออกซิเจน ระบบจัดการน้ำเสีย ระบบตรวจจับเพลิงไหม้ ระบบดับเพลิง ระบบจ่ายน้ำ และอื่นๆ อีกมากมาย ส่วนที่สำคัญที่สุดในระบบนี้คือการควบคุมบรรยากาศภายในสถานีอวกาศ นอกจากนี้ระบบยังทำหน้าที่จัดการกับน้ำใช้และของเสียของลูกเรือ เช่นการรีไซเคิลน้ำที่ได้จากอ่าง ห้องอาบน้ำ โถปัสสาวะ และน้ำที่กลั่นตัวจากอากาศ ระบบ Elektron บนโมดูลซเวซดา และระบบที่คล้ายคลึงกันบนโมดูลเดสทินี ทำหน้าที่สร้างออกซิเจนไปทั่วสถานี ลูกเรือยังมีระบบอากาศสำรองจากออกซิเจนบรรจุขวดและถังบรรจุเครื่องผลิตออกซิเจน (Solid Fuel Oxygen Generation; SFOG) การกำจัดคาร์บอนไดออกไซด์ในอากาศทำโดยระบบ Vozdukh ใน ซเวซดา ส่วนของเสียที่เป็นผลข้างเคียงจากเมตาบอลิซึมของมนุษย์ เช่น มีเทนและแอมโมเนีย จะถูกกำจัดออกไปโดยใช้เครื่องกรองจากถ่านกัมมันต์
บรรยากาศบนสถานีอวกาศนานาชาตินั้นคล้ายคลึงกับบรรยากาศของโลก ความดันอากาศปกติบนสถานีมีค่าเท่ากับ 101.3 kPa (14.7 psi) ซึ่งเท่ากับค่าความดันบรรยากาศที่ระดับน้ำทะเลบนผิวโลก การสร้างบรรยากาศที่คล้ายคลึงกับโลกจะทำให้ลูกเรืออยู่ได้อย่างสบายกว่าและปลอดภัยกว่าการสร้างบรรยากาศที่มีแต่เพียงออกซิเจนบริสุทธิ์ ซึ่งมีความเสี่ยงสูงมากขึ้นที่จะเกิดเพลิงไหม้ดังเช่นที่เกิดกับลูกเรือของอพอลโล 1
เนื่องจากสถานีอวกาศนานาชาติมีขนาดใหญ่มาก (ราวครึ่งหนึ่งของสนามแข่งขันอเมริกันฟุตบอล) ทั้งยังมีพื้นที่สะท้อนแสงขนาดใหญ่จากแผงรับแสงอาทิตย์ จึงสามารถสังเกตการณ์สถานีอวกาศด้วยตาเปล่าได้จากพื้นโลก ถ้าผู้สังเกตอยู่ในตำแหน่งที่เหมาะสมในเวลาที่เหมาะสม มีหลายครั้งที่สถานีอวกาศเป็นวัตถุที่สว่างมากบนท้องฟ้า แม้จะสามารถมองเห็นได้เป็นช่วงเวลาสั้นๆ เพียง 2-5 นาที
ถ้าต้องการจะสังเกตสถานีอวกาศ ให้ทำตามขั้นตอนต่อไปนี้ในวันที่ท้องฟ้าปลอดโปร่ง : สถานีจะต้องอยู่เหนือขอบฟ้าของผู้สังเกต และจะเคลื่อนผ่านตัวผู้สังเกตในระยะห่างประมาณ 2,000 กิโลเมตร (ยิ่งใกล้ยิ่งเห็นชัด) ตำแหน่งของผู้สังเกตต้องมืดพอจะมองเห็นดาวได้ และสถานีต้องอยู่ในบริเวณที่โดนแสงอาทิตย์ ไม่อยู่ในเงาบังของโลก ในเวลาเย็นขณะที่สถานีเคลื่อนผ่านแสงอาทิตย์อัสดงจากทิศตะวันตกไปทางตะวันออก มันจะปรากฏเพียงชั่วครู่เดียวแล้วจะค่อยๆ จางลงและหายไป ในทางกลับกัน มันอาจปรากฏขึ้นอย่างทันทีทันใดบนท้องฟ้าขณะเคลื่อนเข้าหาตะวันยามรุ่งอรุณ
สถานีอวกาศนานาชาติเป็นโครงการร่วมระหว่างองค์การอวกาศของประเทศต่างๆ หลายประเทศ ซึ่งประกอบด้วย องค์การนาซา ของสหรัฐอเมริกา, องค์การอวกาศสหพันธรัฐรัสเซีย (RKA), องค์การสำรวจอวกาศญี่ปุ่น (JAXA), องค์การอวกาศแคนาดา (CSA) และองค์การอวกาศยุโรป (ESA)
ในฐานะที่เป็นโครงการระหว่างประเทศ แง่มุมทางกฎหมายและทางการเงินของสถานีอวกาศนานาชาติจึงค่อนข้างซับซ้อน ประเด็นที่ข้องเกี่ยวเช่น ความเป็นเจ้าของโมดูล การใช้สอยสถานีโดยชาติร่วมโครงการ และความรับผิดชอบสนับสนุนการปฏิบัติงานของสถานี เอกสารทางกฎหมายหลักซึ่งใช้ระบุกฎเกณฑ์และสิทธิระหว่างผู้ร่วมโครงการสถานีอวกาศนานาชาติคือ ข้อตกลงร่วมระหว่างรัฐบาลของสถานีอวกาศ (Space Station Intergovernmental Agreement (IGA)) สนธิสัญญาระหว่างประเทศชุดนี้ลงนามเมื่อวันที่ 28 มกราคม ค.ศ. 1998 โดยชาติเริ่มต้นที่เกี่ยวข้องกับโครงการสถานีอวกาศ คือสหรัฐอเมริกา สหพันธรัฐรัสเซีย ญี่ปุ่น แคนาดา และประเทศสมาชิกองค์การอวกาศยุโรปอีก 10 ประเทศ (เบลเยียม, เดนมาร์ก, ฝรั่งเศส, เยอรมัน, อิตาลี, เนเธอร์แลนด์, นอร์เวย์, สวีเดน, สเปน, และสวิตเซอร์แลนด์) นี่เป็นจุดตั้งต้นของข้อตกลงในระดับที่สอง เรียกชื่อว่า ข้อตกลงความเข้าใจ (Memoranda of Understanding (MOU)) ระหว่างองค์การนาซากับ ESA, CSA, RKA และ JAXA ต่อมาข้อตกลงนี้ได้แบ่งย่อยออกไปอีก เช่น สัญญาระบุหลักเกณฑ์ระหว่างประเทศ การแลกสิทธิและหลักเกณฑ์ระหว่างประเทศร่วมโครงการ หลักเกณฑ์การใช้งานโมดูลในวงโคจรของรัสเซียก็ทำข้อตกลงในระหว่างขั้นตอนนี้
นอกเหนือจากข้อตกลงหลักระหว่างรัฐบาลนานาชาตินี้แล้ว ประเทศบราซิลยังมีสัญญากับองค์การนาซาในการผลิตชิ้นส่วนฮาร์ดแวร์ และนาซ่าจะส่งชาวบราซิลหนึ่งคนขึ้นไปยังสถานีอวกาศนานาชาติ ประเทศอิตาลีก็มีสัญญาลักษณะคล้ายคลึงกันนี้กับองค์การนาซาในการให้บริการลักษณะเดียวกัน แม้ว่าอิตาลีจะเป็นส่วนหนึ่งในโครงการอยู่แล้วในฐานะประเทศสมาชิกของ ESA ประเทศจีนก็แสดงความสนใจในโครงการนี้เช่นกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งทำงานร่วมกันกับองค์การอวกาศสหพันธรัฐรัสเซีย อย่างไรก็ดี นับถึง ค.ศ. 2009 ประเทศจีนยังไม่ได้เข้ามามีส่วนร่วมในโครงการนี้เนื่องจากสหรัฐอเมริกาออกเสียงคัดค้าน
ส่วนประกอบสถานีอวกาศที่เป็นของรัสเซีย ดำเนินการภายใต้การควบคุมขององค์การอวกาศสหพันธรัฐรัสเซีย และทำให้รัสเซียมีสิทธิถึงครึ่งหนึ่งในเวลาปฏิบัติการของลูกเรือของสถานีอวกาศทั้งหมด (จำนวนลูกเรือถาวรมีได้ 6 คน โดยเฉลี่ย 2-3 คนจะเป็นบุคลากรในการจัดการของรัสเซีย) การจัดการเวลาปฏิบัติการของลูกเรือ (คือ 3-4 คนจากจำนวนลูกเรือถาวร 6 คน) และอุปกรณ์ฮาร์ดแวร์ต่างๆ ในส่วนอื่นๆ ของสถานีอวกาศได้รับการจัดสรรดังต่อไปนี้
ตัวเลขที่ใช้อ้างอิงกันมากที่สุดในการประมาณการรายจ่ายรวมทั้งหมดของสถานีอวกาศ อยู่ที่ระหว่าง 35,000-100,000 ล้านดอลลาร์สหรัฐ องค์การอวกาศยุโรป (ซึ่งเป็นหน่วยงานเดียวที่จัดทำประมาณการตัวเลขรวมของโครงการ) ได้ประมาณว่าค่าใช้จ่ายสำหรับสถานีอวกาศทั้งหมดตลอดระยะเวลาใช้งาน 30 ปี จะอยู่ที่ราว 100,000 ล้านยูโร ทว่าการระบุค่าใช้จ่ายประมาณการอย่างแม่นยำนั้นทำได้ยาก เพราะไม่อาจคาดได้ว่าจะมีค่าใช้จ่ายอื่นใดที่จะเกิดกับโครงการสถานีอวกาศนานาชาติ หรือจะวัดการสนับสนุนจากรัสเซียได้อย่างไร
มีการวิพากษ์วิจารณ์กันมากว่าทั้งเวลาและเงินที่ทุ่มลงไปในโครงการสถานีอวกาศนานาชาติ สมควรนำไปใช้ในโครงการอื่นมากกว่า อาจจะเป็นยานอวกาศที่ควบคุมด้วยหุ่นยนต์ การสำรวจอวกาศ การสืบสวนปัญหาต่างๆ เกี่ยวกับโลก หรือกระทั่งเห็นว่าควรเก็บเงินภาษีไว้โดยไม่ใช้เลย นักวิจารณ์บางคน เช่น โรเบิร์ต แอล. ปาร์ค เห็นว่าโครงการวิจัยทางวิทยาศาสตร์ขนาดเล็กที่วางแผนทำการทดลองบนสถานีอวกาศ หรือแม้แต่คุณสมบัติพื้นฐานของห้องทดลองในอวกาศดังเช่นการทดลองในสภาวะแรงโน้มถ่วงต่ำ (microgravity) ก็สามารถทำการศึกษาได้บนยาน "Vomit Comet" ซึ่งเสียค่าใช้จ่ายต่ำกว่ามาก
ความสามารถทำงานวิจัยของสถานีก็เป็นที่วิพากษ์วิจารณ์เช่นกัน โดยเฉพาะหลังจากที่ยกเลิกโมดูล Centrifuge Accommodations อันฟุ่มเฟือยไปพร้อมกับการยกเลิกอุปกรณ์ข้างเคียงอื่นๆ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความสามารถอันจำกัดของการทดลองที่ไม่สามารถทำได้หากปราศจากเครื่องมือพิเศษ ตัวอย่างเช่น ในครึ่งแรกของปี 2007 งานวิจัยของสถานีอวกาศนานาชาติเกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางชีววิทยาของมนุษย์ที่มีใช้ชีวิตและการทำงานในอวกาศ ซึ่งครอบคลุมหัวข้อต่างๆ เช่น kidney stones, circadian rhythm, และผลกระทบของรังสีคอสมิกที่มีต่อระบบประสาทของมนุษย์ ข้อวิจารณ์อื่นๆ เกี่ยวกับการออกแบบทางเทคนิคของสถานีอวกาศ รวมไปถึงความเอียงระนาบวงโคจรของตัวสถานีที่สูงมาก อันทำให้ค่าใช้จ่ายการส่งยานขึ้นไปสู่สถานีของสหรัฐอเมริกาสูงมาก
ด้านการตอบสนองกับความเห็นเหล่านี้ ผู้สนับสนุนโครงการสำรวจอวกาศโดยใช้มนุษย์กล่าวว่าการวิจารณ์โครงการสถานีอวกาศเป็นการไม่รู้จักมองการณ์ไกล และว่าการสำรวจและวิจัยด้วยคนในอวกาศได้สร้างผลตอบแทนอย่างคุ้มค่านับพันล้านเหรียญ นาซาประเมินว่าผลตอบแทนทางเศรษฐกิจทางอ้อมจากการสำรวจอวกาศด้วยมนุษย์มีคุณค่ามากกว่าเงินลงทุนสาธารณะเริ่มต้นหลายเท่า แม้ว่าการประเมินนี้มีสมมุติฐานจากโครงการอพอลโล และจัดทำขึ้นในช่วงทศวรรษ 1970 มีรายงานซึ่งอ้างว่าเขียนโดยสมาพันธ์นักวิทยาศาสตร์อเมริกัน โต้แย้งว่าอัตราส่วนผลตอบแทนการลงทุนของนาซานั้นที่จริงแล้วต่ำมาก ยกเว้นเพียงงานด้านการบินเท่านั้นที่นำไปสู่การขายเครื่องอากาศยานได้
ตราบจนถึง ค.ศ. 2009 นาซามีแผนจะปลดสถานีอวกาศนานาชาติออกจากวงโคจรในไตรมาสแรกของปี ค.ศ. 2016 ซึ่งสอดคล้องตามแผนนโยบายด้านการสำรวจอวกาศของประธานาธิบดีบุช (ในขณะนั้น) ต่อมาประธานาธิบดีโอบามาได้ประกาศนโยบายใหม่ด้านการสำรวจอวกาศเมื่อ ค.ศ. 2010 โดยให้ยืดระยะเวลาปฏิบัติภารกิจออกไปจนถึง ค.ศ. 2020
องค์การอวกาศที่มีส่วนร่วมในสถานีอวกาศนานาชาติทั้ง 5 แห่ง ได้แสดงความเห็นพ้องกันว่าพวกเขาอยากให้สถานีอวกาศใช้งานได้เป็นเวลายาวนานกว่า ค.ศ. 2015 ยกเว้นองค์การอวกาศยุโรปซึ่งต้องแสวงมติเอกฉันท์จากชาติสมาชิกเพื่อการสนับสนุนทางการเงิน จนกระทั่งบรรลุข้อตกลงได้ในเดือนมีนาคม ค.ศ. 2011 แถลงการณ์จากรัสเซียและประเทศสมาชิกสถานีอวกาศนานาชาติเมื่อ ค.ศ. 2011 ระบุว่าจะต้องมีข้อตกลงเรื่องนี้ให้ชัดเจนเพื่อให้มั่นใจว่าโมดูลอื่นๆ จะสามารถใช้งานได้นานกว่า ค.ศ. 2015 จนถึงปัจจุบันนี้ประเทศสมาชิกยังคงเตรียมแผนปฏิบัติภารกิจไว้จนถึงปี 2015 เท่านั้น สำหรับระยะเวลาใช้งานใหม่ เนื่องจากโมดูลแรกของสถานีอวกาศจากรัสเซียได้นำส่งขึ้นเมื่อ ค.ศ. 1998 ดังนั้นจึงได้เลือกเวลาครบรอบ 30 ปีของโมดูลนั้นเพื่อเป็นเป้าหมาย
ตามรายงานเมื่อปี 2009 RKK Energia เป็นกระบวนการที่กำลังพิจารณากันเพื่อนำโมดูลบางตัวของรัสเซียออกจากสถานีอวกาศในตอนสิ้นสุดภารกิจ เพื่อนำไปใช้ในสถานีแห่งใหม่ ที่รู้จักในชื่อ Orbital Piloted Assembly and Experiment Complex (OPSEK) โมดูลที่กำลังพิจารณากันว่าจะนำออกจากสถานีอวกาศนานาชาติปัจจุบันรวมไปถึง โมดูลห้องทดลองอเนกประสงค์ (MLM) ซึ่งมีแผนจะนำส่งขึ้นในตอนปลายปี 2011 กับโมดูลอื่นๆ ของรัสเซียที่ขณะนี้วางแผนเอาไว้จะติดตั้งไปกับ MLM จนถึงปี 2015 แม้ว่าจะยังไม่มีเงินทุนสนับสนุนในปัจจุบันก็ตาม ทั้งนี้เพราะทั้ง MLM หรืออุปกรณ์อื่นใดที่ติดตั้งไปด้วยจะยังไม่สิ้นสุดอายุใช้งานในปี 2016 หรือ 2020 รายงานนี้นำเสนอข้อมูลจากวิศวกรรัสเซียผู้หนึ่งซึ่งไม่ได้เอ่ยนาม ผู้เชื่อว่า ด้วยประสบการณ์จาก เมียร์ อายุใช้งาน 30 ปีนั้นเป็นไปได้ ยกเว้นเพียงความเสียหายเล็กๆ น้อยๆ จากอุกกาบาต เนื่องจากโมดูลของรัสเซียนั้นสร้างขึ้นด้วยหลักการว่าสามารถซ่อมแซมปรับปรุงในวงโคจรได้
โซนเวลาที่ใช้บนสถานีอวกาศนานาชาติ คือเวลาสากลเชิงพิกัด (UTC หรือบ้างเรียกว่า GMT) หน้าต่างสถานีจะปิดเอาไว้ในช่วงที่เป็นเวลากลางคืนเพื่อให้ได้ความรู้สึกถึงความมืด เพราะบนสถานีอวกาศนั้นจะมีดวงอาทิตย์ขึ้นและตกวันละ 16 ครั้ง แต่ระหว่างที่ปฏิบัติภารกิจบนกระสวยอวกาศ ลูกเรือของสถานีอวกาศนานาชาติมักจะใช้ เวลาภารกิจ (Mission Elapsed Time; MET) ของกระสวยเพราะสะดวกกว่า เป็นเวลาที่อ้างอิงจากเวลานำส่งของภารกิจกระสวยอวกาศนั้นๆ แต่ช่วงเวลานอนระหว่างเวลา UTC กับเวลา MET นั้นแตกต่างกัน ลูกเรือสถานีอวกาศนานาชาติจึงต้องปรับรูปแบบการนอนก่อนที่กระสวยอวกาศจะมาถึงและหลังจากกระสวยจากไปแล้ว เพื่อให้เข้ากันกับโซนเวลาที่เปลี่ยนไป เรียกชื่อว่า ช่วงเปลี่ยนการนอน (sleep shifting)
ตามปกติ วันของลูกเรือเริ่มต้นขึ้นด้วยการตื่นนอนเวลา 06:00 น. ตามด้วยกิจกรรมหลังตื่นนอน และการตรวจสอบสถานีรอบเช้า จากนั้นลูกเรือจะรับประทานอาหารเช้าและเข้าประชุมวางแผนประจำวันกับศูนย์ควบคุมภารกิจก่อนจะเริ่มงานราว 08:10 น. จากนั้นเป็นตารางออกกำลังกายครั้งแรก แล้วทำงานไปจนถึงเวลา 13:05 พักทานอาหารเที่ยงหนึ่งชั่วโมง ช่วงบ่ายจะต้องออกกำลังกายอีกและทำงานไปจนถึงช่วงกิจกรรมก่อนนอนซึ่งจะเริ่มขึ้นที่เวลาราว 19:30 น. ได้แก่ การรับประทานอาหารค่ำและการประชุมลูกเรือ ตารางเวลานอนเริ่มที่ประมาณ 21:30 น. โดยปกติแล้วลูกเรือจะทำงานประมาณวันละ 10 ชั่วโมงในวันทำงานปกติ และ 5 ชั่วโมงในวันเสาร์ นอกเหนือจากนั้นเป็นเวลาส่วนตัวสำหรับพักผ่อน เล่นเกม หรือติดตามงาน
สถานีอวกาศมีส่วนพื้นที่สำหรับลูกเรือให้สมาชิกของคณะลูกเรือถาวรของ Expedition โดยมี 'สถานีนอนหลับ' สองแห่งในเซ็กเมนต์วงโคจรรัสเซีย และอีกสี่แห่งที่จะติดตั้งเพิ่มใน Tranquillity แต่ปัจจุบันกระจายอยู่ตามส่วนต่างๆ รอบเซ็กเมนต์วงโคจรสหรัฐอเมริกา ส่วนพื้นที่ของอเมริกันเป็นพื้นที่รโหฐาน ขนาดประมาณตู้เก็บเสียงจุได้ 1 คน สมาชิกลูกเรือสามารถนอนข้างในนั้นได้โดยอาศัยถุงนอน ฟังเพลง ใช้แลปท็อป หรือเก็บข้าวของส่วนตัวในลิ้นชักใหญ่หรือในตาข่ายที่ผูกติดไว้กับผนังของโมดูล ภายในโมดูลยังติดตั้งตะเกียงสำหรับอ่านหนังสือ ชั้นวางของ และเครื่องเดสค์ทอปหนึ่งตัว ลูกเรือหมุนเวียนจะไม่มีโมดูลสำหรับนอน มีเพียงถุงนอนติดตั้งตามพื้นที่ว่างบนผนังเนื่องจากสามารถจะนอนแบบลอยๆ อยู่ได้ทั่วไปในสถานี แต่ตามปกติจะไม่ทำวิธีนี้เพราะมีความเสี่ยงที่จะลอยไปกระทบกระแทกเครื่องมือละเอียดอ่อนในสถานีได้ การระบายอากาศให้แก่พื้นที่อยู่อาศัยของลูกเรือเป็นเรื่องสำคัญมาก มิฉะนั้นนักบินอวกาศอาจตื่นขึ้นมาเพราะขาดอากาศ เนื่องจากคาร์บอนไดออกไซด์ที่พวกเขาหายใจออกมาจะสะสมอยู่รอบๆ ศีรษะ
บนสถานีอวกาศนานาชาติไม่มีฝักบัวอาบน้ำ แม้จะเคยวางแผนเอาไว้เป็นส่วนหนึ่งในโมดูลพำนักอาศัย (Habitation Module) แต่โมดูลนี้ถูกยกเลิกไปแล้ว ลูกเรือของสถานีอวกาศจะทำความสะอาดร่างกายด้วยการฉีดน้ำและเช็ดตัวโดยใช้สบู่จากแท่งจ่ายคล้ายหลอดยาสีฟัน ใช้น้ำยาสระผมแบบไม่ต้องล้างน้ำ และใช้ยาสีฟันแบบกลืนได้เลยเพื่อเป็นการประหยัดน้ำ
มีห้องสุขาสองห้องบนสถานีอวกาศนานาชาติ ทั้งสองห้องเป็นงานออกแบบจากทางรัสเซีย ติดตั้งอยู่บนโมดูล Zvezda และโมดูล เดสทินี การระบายของเสียใช้ระบบดูดด้วยแรงลมคล้ายคลึงกับระบบกำจัดของเสียบนกระสวยอวกาศ นักบินอวกาศจะต้องรัดตัวเองเอาไว้บนที่นั่งสุขาที่ปิดผนึกอย่างดี ดึงคันโยกที่จะสั่งการให้พัดลมกำลังสูงทำงาน และช่องดูดอากาศเลื่อนเปิดออก กระแสการไหลของอากาศจะพาเอาของเสียออกไปด้วย ของเสียที่เป็นวัตถุแข็งจะจัดเก็บเอาไว้ในถุงแยกส่วนบรรจุในคอนเทนเนอร์อะลูมิเนียม เมื่อคอนเทนเนอร์เหล่านี้เต็ม ก็จะถูกส่งไปยังยานอวกาศโพรเกรสเพื่อนำไปกำจัดทิ้ง ของเสียที่เป็นของเหลวจะถูกดูดทิ้งออกไปด้วยสายที่เชื่อมต่ออยู่ทางด้านหน้าของห้องสุขา ซึ่งมีอุปกรณ์ "ตัวเปลี่ยนโถปัสสาวะ" (urine funnel adapters) ติดตั้งไว้เพื่อให้ทั้งลูกเรือชายและหญิงสามารถใช้ห้องสุขาเดียวกันได้ ของเสียจะถูกนำไปเก็บและส่งต่อให้ระบบบำบัดน้ำ เพื่อจัดการรีไซเคิลกลับมาเป็นน้ำดื่มได้ใหม่
อาหารอวกาศส่วนใหญ่ที่ลูกเรือในสถานีอวกาศใช้บริโภคมักเป็นอาหารแช่แข็ง อาหารแช่เย็น หรืออาหารกระป๋อง นักบินอวกาศเป็นคนเตรียมเมนูเองก่อนที่จะขึ้นบินไปยังสถานีอวกาศโดยมีนักโภชนาการเป็นผู้ให้ความช่วยเหลือ ความรู้สึกถึงรสชาติเมื่ออยู่ในวงโคจรจะลดลงเพราะของเหลวในร่างกายจะเคลื่อนขึ้นไปทางศีรษะ ดังนั้นลูกเรือส่วนมากจึงนิยมรับประทานอาหารรสเผ็ด ลูกเรือแต่ละคนจะมีแพ็คเกจอาหารของตัวเองและเตรียมอุ่นอาหารกันเองในห้องครัวบนสถานี ซึ่งจะมีเครื่องอุ่นอาหาร 2 เครื่อง ตู้เย็น 1 เครื่อง และเครื่องจ่ายน้ำ 1 เครื่องสำหรับจ่ายทั้งน้ำร้อนและน้ำธรรมดา เครื่องดื่มจะอยู่ในรูปของผงสกัดแห้ง และนำไปผสมกับน้ำก่อนรับประทาน การรับประทานเครื่องดื่มและซุปทำโดยจิบจากถุงพลาสติกโดยใช้หลอด ส่วนอาหารที่ไม่ใช่ของเหลวสามารถรับประทานได้ด้วยมีดและส้อมซึ่งจะติดเอาไว้กับถาดอาหารด้วยแม่เหล็กเพื่อกันมิให้มันลอยหนีไป ถ้าเกิดมีอาหารหรือเศษอาหารล่องลอยไป จะต้องรีบจัดเก็บทั้งหมดเพื่อป้องกันมิให้มันไปอุดตันเครื่องกรองอากาศและอุปกรณ์อื่นๆ ในสถานี
ผลกระทบทางลบที่สำคัญที่สุดสำหรับการอยู่ในสภาวะไร้น้ำหนักเป็นเวลานานๆ คืออาการกล้ามเนื้อลีบและอาการกระดูกเสื่อม หรือเรียกว่า spaceflight osteopenia ผลกระทบขั้นรุนแรงอื่นๆ รวมถึงปัญหาการกระจายตัวของของเหลว ปัญหาระบบไหลเวียนโลหิตที่ช้าลง การผลิตเซลล์เม็ดเลือดแดงลดน้อยลง ปัญหาการทรงตัว และภูมิคุ้มกันที่อ่อนแอลง นอกจากนี้ยังมีอาการเจ็บป่วยเล็กๆ น้อยๆ เช่น การสูญเสียมวลร่างกาย อาการหายใจติดขัด การนอนไม่หลับ มีลมมากเกินไป และผิวหน้าพอง อาการเหล่านี้จะกลับฟื้นคืนได้อย่างรวดเร็วเมื่อกลับสู่โลก
เพื่อป้องกันผลกระทบต่อร่างกายของลูกเรือ บนสถานีอวกาศจะติดตั้งเครื่องออกกำลังกาย aRED (advanced Resistive Exercise Device) ซึ่งมีอุปกรณ์ยกน้ำหนักหลายแบบและเครื่องปั่นจักรยาน นักบินอวกาศแต่ละคนจะต้องใช้เวลาในการออกกำลังกายอย่างน้อยวันละ 2 ชั่วโมง นักบินอวกาศจะผูกสายรัดยางยืดเพื่อยึดตัวเองเอาไว้กับแท่นออกกำลังกาย นักวิจัยเชื่อว่าการออกกำลังกายเป็นการป้องกันการสูญเสียความหนาแน่นของกระดูกและกล้ามเนื้อซึ่งเกิดขึ้นเมื่อมนุษย์อาศัยอยู่ในที่ที่ไร้แรงโน้มถ่วงเป็นเวลานานๆ
ลูกเรือถาวรของสถานีอวกาศแต่ละรุ่นจะมีหมายเลขเอ็กซ์เพดิชั่นเรียงตามลำดับ เอ็กซ์เพดิชั่นแต่ละรุ่นใช้เวลาปฏิบัติภารกิจประมาณครึ่งปี โดยมีการรับมอบและส่งมอบงานกันอย่างเป็นทางการระหว่างผู้บัญชาการเอ็กซ์เพดิชั่นรุ่นหนึ่งไปยังอีกรุ่นหนึ่ง เอ็กซ์เพดิชั่น 1 ถึง 6 ประกอบด้วยลูกเรือรุ่นละ 3 คน แต่หลังจากอุบัติเหตุกับกระสวยอวกาศโคลัมเบีย จึงมีการลดจำนวนลูกเรือเหลือเพียง 2 คนในเอ็กซ์เพดิชั่น 7 ถึง 12 เอ็กซ์เพดิชั่น 13 ได้ปรับจำนวนลูกเรือกลับมาเป็น 3 คนอีกครั้งหนึ่ง และคงจำนวนนั้นอยู่จนถึงปัจจุบัน ขณะที่มีลูกเรือถาวรประจำสถานีอวกาศ ในบางรุ่นเช่นเอ็กซ์เพดิชั่น 16 มีลูกเรือรวมนักบินอวกาศหรือนักท่องอวกาศถึง 6 คนซึ่งจะบินไปมาระหว่างสถานีกับเที่ยวบินต่างๆ กัน
วันที่ 27 พฤษภาคม ค.ศ. 2009 ลูกเรือเอ็กซ์เพดิชั่น 20 เริ่มปฏิบัติภารกิจ เอ็กซ์เพดิชั่น 20 เป็นรุ่นแรกที่มีลูกเรือถาวรประจำสถานีอวกาศนานาชาติ 6 คน ในอดีตก่อนจะมีการขยายส่วนอยู่อาศัยในเที่ยวบิน STS-115 สถานีสามารถรองรับลูกเรือได้เพียง 3 คนเท่านั้น ลูกเรือรุ่นเอ็กซ์เพดิชั่น 20 ถูกนำส่งขึ้นสู่สถานีจากเที่ยวบิน 2 เที่ยวในเวลาต่างกันโดย Soyuz-TMA (Soyuz-TMA สามารถนำส่งลูกเรือได้เที่ยวละ 3 คนเท่านั้น) ได้แก่ Soyuz TMA-14 นำส่งเมื่อ 26 มีนาคม 2009 และ Soyuz TMA-15 นำส่งเมื่อ 27 พฤษภาคม 2009 อย่างไรก็ดีตัวสถานีไม่ได้รองรับลูกเรือถาวรจำนวน 6 คนตลอดทั้งปี ตัวอย่างเช่น เมื่อลูกเรือเอ็กซ์เพดิชั่น 20 (โรมัน โรมาเนนโก, แฟรงค์ เดอ วินน์, และโรเบิร์ต เทิร์สค์) กลับมาโลกเมื่อเดือนพฤศจิกายน 2009 เป็นเวลา 2 สัปดาห์ มีลูกเรือเพียง 2 คน (เจฟฟรีย์ วิลเลียมส์และมักซิม ซูราเยฟ) ที่อยู่ประจำการ จำนวนลูกเรือเพิ่มเป็น 5 คนในช่วงต้นเดือนธันวาคมเมื่อโอเล็ก โคตอฟ, ทิโมที ครีมเมอร์, และโซอิจิ โนงุจิ เดินทางไปถึงโดย Soyuz TMA-17 ต่อมาเดือนมีนาคม 2010 จำนวนลูกเรือลดลงเป็น 3 คนอีกเมื่อวิลเลียมส์และซูราเยฟเดินทางกลับโลก และต่อมาเพิ่มเป็น 6 คนในเดือนเมษายน 2010 เมื่อเที่ยวบิน Soyuz TMA-18 นำอเล็กซานเดอร์ ชคอร์ตซอฟ, มิคาอิล คอร์นิเยนโก, และเทรซี คอลด์เวล ไดสัน ขึ้นไปยังสถานี
สถานีอวกาศนานาชาติจัดเป็นยานอวกาศที่มีผู้ไปเยือนมากที่สุดในประวัติศาสตร์การบินอวกาศ นับถึงวันที่ 24 พฤศจิกายน 2009 มีผู้ไปเยือนแล้วทั้งสิ้น 266 คน (ไม่ซ้ำกันเลยจำนวน 185 คน) ส่วน เมียร์ มีผู้ไปเยือน 137 คน (ไม่ซ้ำกันเลยจำนวน 104 คน)
ยานอวกาศจากองค์การอวกาศสี่แห่งเดินทางไปเยือนสถานีอวกาศนานาชาติด้วยวัตถุประสงค์ต่างๆ กัน ยานขนส่งอัตโนมัติ (Automated Transfer Vehicle) จากองค์การอวกาศยุโรป ยานอวกาศรอสคอสมอสโพรเกรสของรัสเซีย และยาน H-II Transfer Vehicle ขององค์การอวกาศญี่ปุ่นทำหน้าที่ขนส่งเสบียงและบริการต่างๆ ไปยังสถานี นอกจากนี้รัสเซียยังใช้ยานอวกาศโซยุสสำหรับการเปลี่ยนถ่ายลูกเรือและการอพยพฉุกเฉิน โดยที่ลูกเรือจะมีการเปลี่ยนถ่ายทุกๆ 6 เดือน และท้ายสุดคือยานบริการจากสหรัฐอเมริกาที่ส่งผ่านโครงการกระสวยอวกาศ ทำหน้าที่ด้านปฏิบัติการนำส่งเสบียง อุปกรณ์เครื่องใช้ ชิ้นส่วนประกอบต่างๆ รวมถึงการเปลี่ยนถ่ายลูกเรือด้วย นับถึงวันที่ 27 พฤศจิกายน ค.ศ. 2009 มีเที่ยวบินนำส่งไปยังสถานีอวกาศนานาชาติจากโซยูส 20 เที่ยว, โพรเกรส 35 เที่ยว, ATV 1 เที่ยว, HTV 1 เที่ยว และกระสวยอวกาศ 31 เที่ยว โดยเฉลี่ยแล้วลูกเรือถาวรเอ็กซ์เพดิชั่นต้องการเสบียง 2,722 กิโลกรัม นับถึงวันที่ 27 พฤศจิกายน ค.ศ. 2009 ลูกเรือรับประทานอาหารแล้วรวม 19,000 มื้อ เที่ยวบินเปลี่ยนถ่ายลูกเรือของโซยุสและเที่ยวบินส่งเสบียงของโพรเกรสไปเยือนสถานีอวกาศนานาชาติโดยเฉลี่ย 2 ถึง 3 ครั้งในแต่ละปี โดยที่เที่ยวบิน ATV และ HTV มีแผนจะไปเยือนสถานีอวกาศทุกๆ ปีนับตั้งแต่ปี ค.ศ. 2010 เป็นต้นไป
ชิ้นส่วนต่างๆ ของสถานีอวกาศนานาชาติอยู่ภายใต้การควบคุมและตรวจสอบโดยองค์การอวกาศผู้รับผิดชอบแต่ละส่วน โดยมีศูนย์ควบคุมภารกิจอยู่ในที่ต่างๆ ทั่วโลก ต่อไปนี้เป็นรายชื่อส่วนหนึ่ง
ระดับวงโคจรของสถานีอวกาศนานาชาติอยู่ในระดับค่อนข้างต่ำ ซึ่งเป็นบริเวณที่ขยะอวกาศอยู่มากมาย นับตั้งแต่ชิ้นส่วนจรวดที่ไม่ใช้งานแล้ว ดาวเทียมที่หมดอายุ ไปจนถึงเศษชิ้นส่วนจากมอเตอร์จรวด สารหล่อเย็นที่ถูกปล่อยทิ้งออกมาจากดาวเทียมซึ่งอาศัยพลังงานนิวเคลียร์ และชิ้นส่วนอื่นๆ อีกมากมาย วัตถุต่างๆ เหล่านี้รวมกับชิ้นส่วนอุกกาบาตขนาดเล็ก ก่อให้เกิดอันตรายต่อสถานีอวกาศเพราะมันอาจทำความเสียหายแก่โมดูลปรับความดันหรือส่วนต่างๆ ของสถานี อุกกาบาตขนาดเล็กยังทำให้การปฏิบัติภารกิจในการท่องอวกาศของนักบินอวกาศเป็นอันตรายด้วย เช่นอาจสร้างความเสียหายกับชุดอวกาศและทำให้สูญเสียแรงดัน
มีการตรวจติดตามชิ้นส่วนขยะอวกาศต่างๆ จากบนพื้นโลก ซึ่งลูกเรือของสถานีอวกาศจะได้รับการเตือนว่ามีวัตถุใดใกล้เคียงที่อาจก่อให้เกิดความเสียหายหรือเกิดการกระแทกกันได้ และให้เริ่มปฏิบัติการหลบหลีกขยะอวกาศ (Debris Avoidance Manoeuvre หรือ DAM) โดยอาศัยเครื่องผลักที่อยู่บนเซ็กเมนต์วงโคจรรัสเซียเพื่อเปลี่ยนระดับวงโคจรของสถานีอวกาศในการหลบหลีกชิ้นส่วนเหล่านั้น การปฏิบัติการ DAM ไม่ยุ่งยากนัก โดยตรวจสอบแบบจำลองทางคณิตศาสตร์ที่แสดงให้เห็นว่าชิ้นส่วนขยะอวกาศจะเข้าใกล้สถานีในระยะที่เป็นอันตรายขนาดเท่าใด มีปฏิบัติการหลบหลีกขยะอวกาศทั้งสิ้น 8 ครั้งนับถึงเดือนมีนาคม ค.ศ. 2009 โดยที่ 7 ครั้งแรกเกิดขึ้นระหว่างเดือนตุลาคม ค.ศ. 1999 ถึงเดือนพฤษภาคม ค.ศ. 2003 โดยปกติวงโคจรจะถูกยกระดับขึ้นราว 1-2 กิโลเมตรโดยเฉลี่ยเมื่อเพิ่มความเร็ววงโคจรขึ้น 1 เมตรต่อวินาที ส่วนกรณีไม่ปกติคือการลดระดับลง 1.7 กิโลเมตร เมื่อวันที่ 27 สิงหาคม 2008 ซึ่งเป็นการลดระดับลงครั้งแรกในรอบ 8 ปี ในปี 2009 มีปฏิบัติการ DAM 2 ครั้ง ในวันที่ 22 มีนาคมและ 17 กรกฎาคม หากว่าการตรวจสอบการปะทะกับขยะอวกาศทำได้ช้าเกินไปจนไม่สามารถเริ่มปฏิบัติการ DAM ได้ทัน ลูกเรือของสถานีอวกาศจะต้องปิดประตูหน้าต่างทุกบานบนสถานีและย้ายไปอยู่ในยานอวกาศโซยุส เพื่อที่ทั้งหมดจะได้หลบหนีได้ทันทีหากว่าการปะทะนั้นทำให้เกิดอันตราย การอพยพสถานีบางส่วนเช่นนี้เคยเกิดขึ้น 2 ครั้ง คือวันที่ 6 เมษายน 2003 และ 13 มีนาคม 2009
เมื่ออยู่ในอวกาศ นักบินอวกาศจะได้รับรังสีจากการแผ่รังสีคอสมิกในระดับที่สูงกว่าปกติเนื่องจากไม่มีชั้นบรรยากาศของโลกช่วยปกป้อง ลูกเรือของสถานีอวกาศนานาชาติจะได้รับรังสีราว 1 millisievert ในแต่ละวัน หรือเทียบเท่ากับการที่เราได้รับรังสีจากแหล่งกำเนิดรังสีปกติบนพื้นโลกในเวลา 1 ปี ซึ่งส่งผลให้นักบินอวกาศมีโอกาสเป็นโรคมะเร็งมากกว่าปกติ การแผ่รังสีในระดับสูงนี้ยังสามารถทำลายโครโมโซมของลิมโฟไซต์ซึ่งเป็นเซลส์สำคัญต่อระบบภูมิคุ้มกัน การที่เซลส์ถูกทำลายจึงทำให้นักบินอวกาศมีภูมิคุ้มกันต่ำกว่าปกติ เมื่อเวลาผ่านไปนานๆ ภาวะภูมิคุ้มกันต่ำสามารถส่งผลให้เกิดการแพร่ระบาดของโรคในหมู่ลูกเรือได้ โดยเฉพาะเมื่ออยู่ในพื้นที่จำกัด การแผ่รังสียังทำให้นักบินอวกาศมีโอกาสเป็นต้อกระจกสูง การใช้อุปกรณ์ป้องกันการแผ่รังสีร่วมกับยาสามารถช่วยลดความเสี่ยงลงไปในระดับที่ยอมรับได้ แต่การได้รับรังสีในระยะยาวทำให้มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น
แม้จะมีความพยายามพัฒนาเกราะป้องกันรังสีให้แก่สถานีอวกาศนานาชาติ ดีขึ้นกว่าสถานีอวกาศรุ่นก่อนๆ เช่น เมียร์ แต่ระดับของรังสีภายในสถานีก็ยังไม่ค่อยลดลงมากนัก นักวิทยาศาสตร์เห็นว่ายังต้องมีความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีมากกว่านี้ก่อนที่การเดินทางระยะยาวในระบบสุริยะจะเป็นไปได้