สถานีรถไฟสามเสน เป็นสถานีรถไฟที่สำคัญสถานีหนึ่ง เพราะอยู่ในย่านชุมชนใจกลางย่านที่อยู่อาศัยในกรุงเทพ ขบวนรถไฟที่วิ่งผ่านคือ รถไฟสายเหนือ สายตะวันออกเฉียงเหนือ สายใต้ และขบวนรถชานเมือง เดิมมีอาคารทรงดอกเห็ดที่เป็นเอกลักษณ์สวยงาม แต่ต่อมารื้อลงเนื่องจากต้องใช้พื้นที่ ในการวางตอม่อโครงการโฮปเวลล์
สถานีรถไฟสามเสน ตั้งอยู่บนถนนเทอดดำริ มีพื้นที่อยู่ในแขวงถนนนครไชยศรี เขตดุสิต ในพื้นที่ชานชลาฝั่งไปสถานีชุมทางบางซื่อ (ตัวอาคารสถานี) และบางส่วนอยู่ใน แขวงสามเสนใน เขตพญาไท ในพื้นที่ชานชลาฝั่งไปสถานีรถไฟกรุงเทพ (หัวลำโพง)
บริเวณใกล้เคียงสถานีรถไฟสามเสน ตรงจุดตัดของถนนเศรษฐศิริ กับถนนพระราม 5 ใช้เป็นที่ชุมนุมทางการเมืองระหว่างวันที่ 31 ตุลาคม-4 พฤศจิกายน พ.ศ. 2556 โดยพรรคประชาธิปัตย์ เพื่อต่อต้านพระราชบัญญัตินิรโทษกรรม (พรบ.นิรโทษกรรม) ผู้กระทำผิดทางการเมืองตั้งแต่ปี พ.ศ. 2547 โดยรัฐบาลนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร ก่อนที่จะเคลื่อนขบวนไปชุมนุมต่อที่ถนนราชดำเนิน
