มหาวิทยาลัยพิษณุโลก เดิมชื่อ วิทยาลัยพิษณุโลก เป็นสถาบันอุดมศึกษาเอกชน ก่อตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 19 เมษายน พ.ศ. 2545 ต่อมาในปี พ.ศ. 2554 ได้รับอนุญาตให้เปลี่ยนประเภทเป็น "มหาวิทยาลัยพิษณุโลก"
วิทยาลัยพิษณุโลก ได้รับอนุญาตจากทบวงมหาวิทยาลัย เมื่อวันที่ 19 เมษายน พ.ศ. 2545 โดยอนุญาตให้นางสาวณัฐภัสสร รักเลี้ยง จัดตั้งสถาบันอุดมศึกษาชื่อ "วิทยาลัยพิษณุโลก" ตั้งอยู่เลขที่ 639 ถนนมิตรภาพ ตำบลในเมือง อำเภอเมือง จังหวัดพิษณุโลก บนเนื้อที่ 8 ไร่ โดยเริ่มเปิดทำการเรียนการสอนในปีการศึกษา 2547 รวม 3 สาขาวิชา คือ สาขาวิชาการบัญชี สาขาวิชาคอมพิวเตอร์ธุรกิจ และสาขาวิชาการจัดการ มีนักศึกษาจำนวน 234 คน และได้เพิ่มสาขาวิชาที่เปิดสอนเรื่อยมา รวมถึงการจัดพื้นที่เพื่อรองรับการขยายตัวของมหาวิทยาลัย โดยจัดหาเนื้อที่เพิ่มเติมอีกจำนวน 92 ไร่ รวมเป็น 100 ไร่ในปัจจุบัน
ต่อมาเมื่อวันที่ 6 พฤษภาคม พ.ศ. 2554 ได้รับอนุญาตให้เปลี่ยนประเภทจากวิทยาลัยเป็น "มหาวิทยาลัยพิษณุโลก"
