มณฑลพิษณุโลก บ้างสะกดว่า พิศณุโลกย์ หรือ พิศณุโลก เป็นมณฑลหนึ่งในการปกครองส่วนภูมิภาคระบบมณฑลเทศาภิบาลของราชอาณาจักรสยาม ครอบคลุมพื้นที่ภาคเหนือตอนล่าง
การเกิดมณฑลพิษณุโลกเป็นผลมาจาก การดำเนินนโยบายของพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวในการจัดการบริหารราชการแผ่นดินส่วนภูมิภาค เพื่อดำเนินนโยบายขยายอำนาจควบคุมหัวเมืองต่างๆให้ทั่วถึง โดยตั้งมณฑลเทศาภิบาลขึ้นเพื่อเป็นหน่วยงานสาขาของรัฐบาลกลางกรุงเทพฯ โดยส่งตัวแทนของรัฐบาลกลางไปดูแลอย่างใกล้ชิด โดยมีหลักการสำคัญก็คือ การมอบอำนาจในการบริหารงานให้แก่สมุหเทศาภิบาล โดยมอบอำนาจดังกล่าวคือการแบ่งเบาภาระในการช่วยกันป้องกัน กำจัดและกลั่นกรองให้แก่รัฐบาล ซึ่งเป็นการดำเนินการโดยข้าหลวงส่วนกลางที่รัฐบาลจัดให้ไปบริหารราชการในส่วนท้องถิ่นต่าง ๆ แทนระบบการกินเมือง โดยเริ่มต้นในการจัดตั้งมณฑลเทศาภิบาลครั้งแรกเกิดขึ้นในปี พ.ศ. 2437 มี 4 มณฑล คือ มณฑลพิษณุโลก มณฑลปราจีนบุรี มณฑลนครราชสีมา และมณฑลราชบุรี
ดังนั้นมณฑลพิษณุโลกจึงเป็นมณฑลกลุ่มแรกที่ได้รับการโปรดเกล้า ฯ จัดตั้งขึ้น โดยให้รวมหัวเมืองเหนือ 5 หัวเมืองในลุ่มแม่น้ำยมและลุ่มแม่น้ำน่านซึ่งได้แก่เมืองพิษณุโลก พิชัย (ปัจจุบันเป็นอำเภอหนึ่งของจังหวัดอุตรดิตถ์) พิจิตร สุโขทัย และสวรรคโลกจัดตั้งเป็นมณฑลพิษณุโลก มีเมืองพิษณุโลกเป็นที่บัญชาการมณฑลเทศาภิบาล โดยมีพระยาศรีสุริยราชวรานุวัตร (เชย กัลยาณมิตร) ดำรงตำแหน่งข้าหลวงเทศาภิบาลมณฑลเป็นคนแรก
