หลังจากที่พวกสุเมเรียนเสื่อมอำนาจลงเพราะการทำสงครามกับชนเผ่าอื่นๆที่เข้ามารุกรานและแย่งชิงความเป็นใหญ่ในระหว่างพวกสุเมเรียนด้วยกันเอง ต่อมาพวกอามอไรต์ (Amorite) ได้ตั้งอาณาจักรบาบิโลเนีย (Babylonia Kingdoms) ขึ้นมา มีเมืองหลวงอยู่ที่เมืองบาบิโลน ริมฝั่งแม่น้ำยูเฟรทีส อาณาจักรบาบิโลเนียเป็นอาณาจักรที่เข้มแข็ง มีการปกครองแบบรวมศูนย์ (Centralization) มีการเก็บภาษีอากรและการเกณฑ์ทหาร รัฐควบคุมการค้าต่างๆ อย่างใกล้ชิด ผลงานที่สำคัญของอาณาจักรบาบิโลเนีย ได้แก่ การประมวลกฎหมายเป็นลายลักษณ์อักษร ในสมัยพระเจ้าฮัมมูราบี (Hammurabi, 1792-1745 ปี ก่อนคริสต์ศักราช) ซึ่งมีชื่อเรียกว่าประมวลกฎหมายของพระเจ้าฮัมมูราบี (The Code of Hammurabi) จารึกอยู่บนแผ่นศิลา หลักการของกฎหมายมีรากฐานมาจากกฎหมายของพวกสุเมเรียน แต่ได้จัดให้เป็นระบบ และให้อำนาจหน้าที่ในการลงโทษผู้กระทำผิดแก่ชนชั้นปกครองยิ่งขึ้น ประมวลกฎหมายของฮัมมูราบี ยึดถือหลัก ตาต่อตา ฟันต่อฟัน (an eye for eye, atooth for a tooth) ในการลงโทษ กล่าวคือ ให้ใช้การทดแทนความผิดด้วยการกระทำอย่างเดียวกัน
อย่างไรก็ตาม ฝ่ายปกครองมีอำนาจได้ไม่นาน เพราะพวกพระกลับมีอิทธิพลเช่นเดิม อาณาจักรบาบิโลเนียจึงเริ่มอ่อนแอและถูกพวกฮิตไทต์ (Hittite) ซึ่งอพยพมาจากทางเหนือและใต้ (ซึ่งมาจากเทือกเขาซากรอส ) เข้าปล้นสะดมเมื่อ 1590ปีก่อนคริสต์ศักราช ต่อมาพวกฮิตไทต์ก็เสียอำนาจให้แก่พวกคัสไซต์และ เข้าครอบครองกรุงบาบิโลนเป็นเวลาถึง 400 ปี
เมื่อ 612 ปีก่อนคริสต์ศักราช พวกคาลเดียน (Chaldean) ซึงเป็นชนเผ่าฮีบรูทางทิศตะวันออกเฉียงใต้ของลุ่มแม่น้ำไทกริส-ยูเฟรทีสก็สามารถเข้ายึดกรุงนิเนเวห์ได้สำเร็จ และสถาปนากรุงบาบิโลนขึ้นเป็นเมืองหลวงอีกครั้งหนึ่ง และจัดตั้งเป็นอาณาจักรบาบิโลเนียขึ้นมา อาณาจักรบาบิโลเนียใหม่เป็นอาณาจักรที่รุ่งเรืองมาก ในสมัยพระเจ้าเนบูคัดเนซซาร์ (Nebuchadnezzar, 605-562 ปีก่อนคริสต์ศักราช) พวกคาลเดียนสามารถยกกองทัพไปตีได้เมืองเยรูซาเลม และกวาดต้อนเชลยชาวยิวมายังกรุงบาบิโลนได้เป็นจำนวนมาก ยิ่งไปกว่านั้นยังมีการสร้างสวนขนาดใหญ่เรียกว่า สวนลอยแห่งบาบิโลน (Hanging Gardens of Babylon) ซึ่งถือได้ว่าเป็นสิ่งมหัศจรรย์ของโลกยุคโบราณเพราะสามารถใช้ความรู้ในการชลประทาน ทำให้สวนลอยนี้เขียวขจีได้ตลอดทั้งปี นอกจากนั้นพวกคาลเดียนในบาบิโลเนียใหม่ยังปรับปรุงด้านเกษตรกรรม และเริ่มต้นงานด้านวิทยาศาสตร์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งทางดาราศาสตร์ มีการแบ่งสัปดาห์ออกเป็น 7 วัน แบ่งวันออกเป็น 12 คาบ คาบละ 120 นาที และยังสามารถพยากรณ์สุริยุปราคาตลอดจนคำนวณเวลาการโคจรของดวงอาทิตย์ในรอบปีได้อย่างถูกต้อง ชาวคาลเดียนเป็นชาติแรกที่ริเริ่มนำความรู้ทางดาราศาสตร์มาทำนายโชคชะตาของมนุษย์
เมื่อ 539 ปีก่อนคริสต์ศักราช อาณาจักรบาบิโลเนียใหม่ถูกกองทัพเปอร์เซียโดยนำของ พระเจ้าไซรัสมหาราช (Cyrus the Great, 559-530 ปีก่อนคริสต์ศักราช) เข้ายึดครองและผนวกเข้าเป็นส่วนหนึ่งของจักรวรรดิเปอร์เซียที่เรืองอำนาจอยู่ในบริเวณเอเชียตะวันตก จึงนับได้ว่าประวัติศาสตร์ของดินแดนแถบเมโสโปเตเมียในยุคโบราณได้สิ้นสุดลงไปด้วย
