พระราชกรณียกิจหลักในรัชสมัยของสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรี ได้แก่ การทำสงคราม เพื่อรวบรวมแผ่นดินให้เป็นปึกแผ่น ขับไล่ทหารพม่าออกจากราชอาณาจักร และขยายพระราชอาณาเขตออกไปอย่างกว้างขวาง
พ.ศ. 2311 สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีทรงให้เตรียมเรือและกำลังจะขึ้นไปตีเมืองพิษณุโลก ครั้นถึงฤดูน้ำนอง สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีก็เสด็จยกกำลังขึ้นไปทางเหนือ เจ้าพิษณุโลกให้หลวงโกษา ยัง คุมกำลังมาตั้งรับบริเวณปากน้ำโพ เมื่อฝ่ายธนบุรีมาถึง ก็ได้มีการรบพุ่งกัน สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีถูกปืน กองทัพธนบุรีจึงถอยกลับคืนพระนคร เจ้าพิษณุโลกทราบข่าวก็ตั้งตัวขึ้นเป็นพระเจ้าแผ่นดิน แต่อีก 7 วันต่อมา ก็ถึงแก่พิราลัย ชุมนุมพิษณุโลกก็อ่อนแอลง ไม่นานก็ถูกผนวกรวมกับชุมนุมเจ้าพระฝาง
ต่อมา สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีโปรดให้จัดเตรียมกำลังเพื่อทำลายคู่แข่งทางการเมือง คือ กรมหมื่นเทพพิพิธ เจ้าแผ่นดิน "หุ่นเชิด" ของชุมนุมเจ้าพิมาย กรมหมื่นเทพพิพิธสู้ไม่ได้ พระองค์จึงถูกนำตัวกลับมายังกรุงธนบุรี และทรงถูกประหารระหว่างเดือนตุลาคม-เดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2311
ราวเดือน 4 พ.ศ. 2312 สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีทรงให้เจ้าพระยาจักรี (แขก) เป็นแม่ทัพใหญ่ คุมกำลัง 5,000 คน ยกไปตีเมืองนครศรีธรรมราชทางบก เมื่อยกไปถึงท่าหมาก แขวงอำเภอลำพูน แม่ทัพธนบุรีไม่สามัคคี ตีค่ายชุมนุมเจ้านครศรีธรรมราชไม่พร้อมกัน จึงเสียที สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีทรงทราบและประเมินสถานการณ์แล้ว จึงเสด็จยกกองทัพเรือกำลัง 10,000 คน ยกลงไปช่วย ขึ้นบกแล้วเคลื่อนทัพต่อไปจนถึงเมืองไชยา ก่อนจะเข้าตีนครศรีธรรมราช ฝ่ายกองทัพเรือธนบุรีก็ไปถึงเช่นกัน กองทัพธนบุรีจึงตีได้เมืองนครศรีธรรมราช
ในปี พ.ศ. 2313 สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีก็ทรงยกกองทัพขึ้นไปปราบชุมนุมเจ้าพระฝาง ตีได้เมืองพิษณุโลก แล้วตามไปตีเมืองสวางคบุรี เจ้าพระฝางสู้ไม่ได้ จึงนับได้ว่าสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีปราบปรามชุมนุมต่าง ๆ ลงอย่างราบคาบแล้ว
ครั้นพระเจ้ามังระทราบข่าวว่ามีคนไทยตั้งตนเป็นใหญ่อีกครั้ง จึงได้มีพระบรมราชโองการให้ แมงกี้มารหญ้า เจ้าเมืองทวาย ยกทัพมาปราบปราม กองทัพพม่ายกมาถึงอำเภอบางกุ้ง ซึ่งตั้งอยู่ทางทิศตะวันตกของกรุงธนบุรี มีกำลังตามพระราชพงศาวดาร 2,000 คน สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีเสด็จนำกองทัพออกตีพม่าจนแตกพ่าย กิตติศัพท์ที่ทรงรบชนะ ทำให้พระราชอำนาจทางการเมืองในภาคกลางยิ่งเข้มแข็งยิ่งขึ้น ราวปี พ.ศ. 2311 พระองค์ก็ทรงยกทัพไปตีชุมนุมพิษณุโลกอีก แต่กระสุนปืนต้องถูกพระองค์ จึงต้องยกทัพกลับและรักษาพระองค์ยังพระนคร
หลังหายจากพระอาการประชวรแล้ว ในระหว่างปี พ.ศ. 2312-2313 สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีได้ทรงใช้เวลาในการปราบปรามชุมนุมอื่น ๆ เพื่อรวบรวมแผ่นดินให้เป็นปึกแผ่น เริ่มจากชุมนุมเจ้าพิมาย ชุมนุมเจ้านครศรีธรรมราช และชุมนุมเจ้าพระฝางตามลำดับ เมื่อทรงปราบปรามชุมนุมต่าง ๆ ลงอย่างราบคาบแล้ว รัฐบาลจีนก็เริ่มให้การยอมรับสถานะพระมหากษัตริย์ของพระองค์อย่างเป็นทางการ นอกจากการต่อสู้เพื่อรวบรวมแผ่นดินให้เป็นปึกแผ่นแล้ว ยังต้องป้องกันหัวเมืองชายแดนอีกด้วย
แมงกี้มารหญ้ายกทัพเข้ามาทางเมืองไทรโยค ในฤดูแล้งปลายปี พ.ศ. 2310 เมื่อทัพมาถึงบางกุ้ง ซึ่งมีค่ายทหารจีนของสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีตั้งอยู่ ก็สั่งให้ทหารเข้าล้อมค่ายนั้นไว้ ฝ่ายสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีจึงให้พระมหามนตรี (บุญมา) เป็นทัพหน้า มีตัวพระองค์เป็นทัพหลวง โจมตีข้าศึก แมงกี้มารหญ้าเห็นสู้ไม่ได้ก็ยกทัพถอยไปทางเมืองทวายทางด้านเจ้าขว้าว ทำให้กองทัพไทยยสามารถยึดเรือรบ เครื่องศัตราวุธ และเสบียงอาหารเป็นจำนวนมาก
นอกจากนี้ เมืองราชบุรียังตกอยู่ใต้การปกครองของสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรี อีกทั้งยึดได้กองทัพเรือพม่าซึ่งตั้งอยู่ที่นั่นด้วย
พ.ศ.2322 ยกกองทัพขึ้นไปตีเมืองเวียงจันทน์และอัญเชิญพระพุทธมหามณีรัตนปฏิมากร พระแก้วมรกตและพระบางมาสู่กรุงธนบุรี
ในสมัยกรุงธนบุรีได้มีการรวบรวมหัวเมืองต่างๆ เข้ามาในพระราชอาณาจักร ได้แก่ ธนบุรี อ่างทอง สิงห์บุรี ลพบุรี อุทัยธานี นครสวรรค์ ฉะเชิงเทรา นครนายก ชลบุรี ระยอง จันทบุรี ตราด นครชัยศรี นครปฐม สุพรรณบุรี ราชบุรี สมุทรสาคร สมุทรสงคราม เพชรบุรี กาญจนบุรี และประจวบคีรีขันธ์
สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีทรงต่อสู้เพื่อขยายพระราชอาณาจักรเกือบตลอดรัชกาล อาณาเขตของประเทศไทยในสมัยนั้น มีดังนี้
การขยายอำนาจเข้าสู่อาณาจักรลาว (เวียงจันทน์และหลวงพระบาง) โดยตรงเกิดขึ้นเป็นครั้งแรกในสมัยกรุงธนบุรี เช่นเดียวกับการขยายอำนาจสู่เขมร
อ่านบทความฉบับสมบูรณ์ได้ที่ http://th.wikipedia.org/wiki/การสงครามสมัยสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรี